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第二章 药物代谢动力学PharmacokineticsBody-Drug InteractionsPharmacokinetics The Dynamics of Drug Absorption Distribution metabolism Elimination(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long?图2－2 药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系第一节 药物分子的跨膜转运Transfer of Drugs Across MembranesFig. 2-3 Manners of drugs transport across membrance 药物通过细胞膜的方式：（二）载体转运（一）被动转运易化扩散主动转运 简单扩散（跨膜扩散） 滤过 （水溶性扩散）一、药物通过细胞膜的方式（一）滤过（filtration, aqueous diffusion），passive transport水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响1. 大多数细胞膜（上皮细胞膜），孔道4～8?（=10?10m ），允 小分子水溶性物质（分子量100-150D）通过； water、urea、Li＋2. 毛细血管内皮孔道约40?以上，分子量20-30kD者可通过， 肾小球毛细血管内皮，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过 most of drugs 某些脑组织毛细血管除外（二）简单扩散（simple diffusion, lipid diffusion） passive transport脂溶性物质直接溶于膜的脂类相而通过特点： 1. 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比；2. 顺浓度差，不耗能；3. 转运速度与浓度差成正比；4. 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。绝大多数药物以简单扩散方式通过生物膜Most drugs are weak acids or bases that are present in solution as both the nonionized and ionized species. The nonionized molecules are usually lipid-soluble and can diffuse across the cell membrane. In contrast, the ionized molecules are usually unable to penetrate the lipid membrane becauseof their low lipid solubility.The pKa is the pH at which half of the drug (weak electrolyte) is in its ionized form.酸性药 (Acidic drug): (非解离型，分子型) HA ? H+ + A?（离子型） 碱性药 (Alkaline drug): H+ + B (分子型) ? BH+ （离子型，解离型）离子障（ion trapping） 分子状态 极性低，疏水，溶于脂，易通过膜 离子状态 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少pH和pKa决定药物分子解离多少Handerson-Hasselbalch 公式弱酸性药弱碱性药（三）载体转运（carrier-mediated transport） P-glycoprotein or multidrug-resistance type 1 (MDR1)主动转运（active transport）需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴、神经递质等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性2. 易化扩散（facilitated diffusion） passive transportVitamin B12、甲氨喋呤、 Glucose, Iron与主动转运不同：不耗能顺浓度梯度二、影响药物通透细胞膜的因素Permeation aqueous diffusion, lipid diffusion, special carriers, endocytosis and exocytosis (vitamine B12 and iron)2. Fick’s law The passive flux of molecules down a concentration gradientFlux：通透量， C1－C2：膜两侧的药物浓度差，Permeability coefficent：通透系数药物通过细胞膜的速率与膜两侧