药物合成第八章合成设计原理.ppt

（1）提高会聚性——会聚性程度越高，效率越高。 会聚性合成：分为完全会聚性和部分会聚性合成。 直线性合成 完全会聚性合成 部分 会聚性 合成 （T） （T） （T） 其中，圆点表示合成子或中间体；“—”表示有机反应 （T）表示靶分子 有机反应的产率一般小于100%，总产率则为各步反应的乘积， 反应步骤愈少，总产率愈高。 如果每步产率都为80%，则10步反应总产率为10.7%，而三步 反应总产率为51.2%。 直线性合成，反应逐一进行，步骤多，总产率低，原料损耗 大；完全会聚性合成步骤少，总产率高。例如： 总产率 59% 73% 直线性 合成 完全会聚 性合成 例：雌酮(estrone)的工业合成 合成子(3)+合成子(4)的合成过程： 雌酮(estrone)的全合成过程：完全会聚性合成 雌酮 有时，将靶分子逆向切断为骨架相同或相似的合成子，也 可以得到完全会聚式的合成路线。 例如，类胡萝卜素的生物合成中间体Prephytoene(4)合成设 计。参考课本P422~423。 （2）利用多重建架反应 在一次反应过程中同时建立几个碳-碳键的合成反应，称为多 重建架反应（multiple construction）。例如，利用Johnson甾 体合成法同时建立三个碳-碳键和三个脂环。 ℃ 78% 48% Nu - H+ 例如，具有抑制ACAT（胆固醇酰基转化酶）作用的天然产 物（+）-pyripyopene A 的中间体萘烷化合物（7）合成路线。 （+）-pyripyopene A （7） 对于具有对称性的靶分子也可以利用多重建架反应提高合 成效率。例如，对称性分子鲨烯（squalene ，8）从丁二醛 出发，经二次格氏反应、Claisen重排和亚甲基化进行制备。 例如，鹰爪豆碱（sparteine，9）经过二次Mannich反应 合成得到。 （3）采用自动连贯性过程 简而言之，即第一次反应后得到的官能团又是第二次反应 建架所需要的，依次类推到反应的终点，最后一个反应后 余下的官能团正是靶分子所需的官能团。称之为自动连贯 性过程（self- consistent sequence ）。例如，近来的“多组 分Domino反应（multi-componnent Domino reation）”已经 得到重视，并应用于制药工业上，以提高效率。具体参考 课本P470。 （4）减少官能团转化反应 在反应中如果不需要保护基团，或保护基团在接下来的 反应中自动消除，不需要附加的脱保护基的操作也可以 提高合成效率。 （5）其他因素 如选用大分子为原料等。 （二）、原料和试剂 对原料或试剂的要求是利用率高、价格低廉和容易获得。 目前市场上易得的原料、试剂主要有四类：脂肪族直链 化合物、脂环化合物、芳环化合物和某些天然产物。 （三）、操作和安全等条件 在实验室制备和工业生产上采用得方法往往是不同的。 实验法 工业法 （10） 例如，PGF2α的中间体（10）的制备。 * 药物合成研究的新方法和新技术 ?一、 手性药物和手性药理学的发展 通过拆分、化学计量不对称合成、不对称催化氢化、光学拆分、天然化合物的修饰等手段提高药物活性、降低毒性、合成新的手性药物。 R-Thalidomide 止吐药 S-Thalidomide 致畸药 反 应 停 (S)-异搏定 抗心绞痛， 抗心率不齐 (R)-异搏定 抗肿瘤 二、组合化学的发展 80年代初提出，即对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学库进行同步合成和筛选，称之组合化学。已经成为化学、药物合成和材料科学研究热点。 三、分子克隆技术的发展 分子克隆技术是20世纪伟大的科学发明，对医药卫生等领域产生深远的影响，给制药工业带来了新的生机，采用克隆技术可以使紧缺昂贵药物的产量大大提高、成本大大降低，为医疗和诊断提供分子药物（如激素、抗体或酶等）以及分子检测手段（如DNA探针）。 四、人类基因组计划的发展 1990年开始的包括中国在内的6个国家参加的研究计划，对人类全部基因（30亿对碱基对，约14万个基因）的排序问题在2000年6月30日完成，提前5年完成测定，人类进入了后基因计划时代。基因组信息在疾病的基因诊断及治疗、揭示发病机制以及基因药物开发等方面有潜在的应用价值。 五、 DNA芯片的发展 是将大量特定序列的寡聚核苷酸（DNA探针）有序地固化在硅或玻璃等材料载体上，使其能与靶基因进行互补杂交形成DNA探针池，对遗传物质分子进行探测。具有非常高效、快速的特点，是一次重大的创新和飞跃。在今后科学探索、医学诊断、药物研