药物化学第一章绪论重点.ppt

第一章 绪论 （Introduction） 五、药物化学的基本概念、基本原理 1.先导化合物（Lead Compound） 通过各种方法确定的有某种生物活性的化合物，可能活性低、作用特异性低、毒性大，不能直接药用， 对其进行化学结构改造，可使之发展为理想的药物. Lead discovery 1.天然生物活性物质 2. 基于临床副作用观察产生先导物 3. 基于生物转化发现先导物 4. 药物合成的中间体作为先导物 5. 组合化学的方法产生先导物 6. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 7.反义核苷酸技术 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶?抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂?心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂?心血管药物 2.生物电子等排原理 在元素周期表中，同一族的元素，最外层电子数相同，性质也相似，被称为电子等排体。 后将这一定义扩大为：凡原子、离子或基团的外层电子数相同（同价），或分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电荷分布、脂水分配系数、解离常数（pKa）、氢键形成能力等方面存在相似性，这些原子、离子或基团被称为生物电子等排体。 由于生物电子等排体具有相似的理化性质，在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致得到的新化合物与母体化合物有相似的或拮抗的生物活性。这一性质在药物化学中的应用，称为生物电子等排原理 经典的生物电子等排体： Ⅰ：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、- NH2、-CH3 Ⅱ：-O-、-S-、-NH-、-CH2- Ⅲ：-N=、-P=、-CH=、-As= Ⅳ： C、 Si、 N+、 P+ Ⅴ：-CH=CH-、-S-S- 非经典的生物电子等排体： 1）基团的倒转，如酯基的转变 2）极性相似基团的置换，如羰基和磺酰基 3）半径相似，如-F和-H 4）开链成环 3.前药原理 某些药物的毒性大、选择性差、吸收差或具有不便于应用的理化性质，可以用化学方法对原药进行结构修饰，得到体外无活性或活性较低的化合物，修饰后得到的化合物进入体内后经水解或酶解作用,释放出有效的原药而发挥作用，即前药原理。 结构修饰前的药物称为原药（Parent—drug） 活性 结构修饰后的药物称为前药（Prodrug）——无活性 原药 前药 4.前药（prodrug） 泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 特指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）共价连接，生成的新化学实体。 环磷酰胺 生物前体（bioprecursor）： 维生素D3、环磷酰胺、奥美拉唑 载体连接前药（carrier-linked prodrug）： 扑炎痛、氟奋乃静庚酸酯、无味氯霉素 前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度。 5.结构修饰(前药设计) 保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构变化称为化学结构修饰。 修饰后的药物进入体内后转化为原药。 结构修饰可以改善药物的某些缺陷，提高药物的生物利用度。结构修饰又称为前药设计。 结构修饰主要包括: 成盐修饰 成酯修饰 成酰胺修饰 醚化修饰 开环修饰 环化修饰 结构修饰 (前药修饰) 的作用： (1)改善吸收 (2)增加稳定性 (3)增加水溶性 (4)延长作用时间 (5)降低毒性和副作用 (6)消除不良味觉 (7)使药物在特定部位发挥作用 (8)配伍增效 6.拼合原理 把两种产生同样药理作用的不同类型的结构拼合在一起，使得药理作用增强，不良反应下降。 把两种产生不同药理作用的不同类型的化合物拼合在一起，可以产生几种药理作用，扩大药理作用范围或产生协同药理作用或降低毒副作用。 扑炎痛（Asprin + Paracetamol） 7.孪药（Twin Drug) 协同孪药 双效作用孪药 8.软药（Soft drug）： 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物 简单的一步代谢反应，生物半衰期短。 设计软药的目的: 希望药物起