中国药科大学-药物化学课件尤启东版本-22教学文稿.ppt

第二十二章 非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs;炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。 是机体对感染的一种防御机制。 炎症主要表现为红肿、疼痛等。 对于炎症的治疗，早期曾广泛使用糖皮质激素类抗炎药，但长期使用会产生依赖性，易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。 ;20世纪70年代初，人们发现非甾体抗炎药的作用机理： 抑制环氧合酶（cycloxygenase，COX） ，阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。 由此，促进了非甾体抗炎药的发展。 ;非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物，以抗炎作用为主，兼有解热镇痛作用。 临床主要用于抗炎、抗风湿；通常所说的解热镇痛药（苯胺类除外）大多也具有抗炎作用。 风湿性关节炎的治疗除了用非甾体抗炎药外，还可使用抗痛风药物。;第一节 非甾体抗炎药的作用机理(Mechanism of Action for Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs);一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质The Metabolism of Arachidonic Acid and Inflammatory Mediator;花生四烯酸可进一步通过两条途径完成生物转化： ①在环氧合酶（Cycloxygenase，COX）的催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等 ②在脂氧合酶（Lipoxygenase， LOX ）的催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT） ;;1．前列腺素;2. 白三烯;二、非甾体抗炎药的作用靶点Target of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs;1．环氧合酶（Cycloxygenase，COX）;从治疗学角度分析，COX-1和COX-2更大的区别是在生理功能上而不是在结构上： COX-1是原生型的酶，在正常的状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消化道黏膜起保护作用，改变血管张力等。 COX-2为同工酶，是诱生型的酶，简称诱导酶。 ;COX-2在正常组织活性极低，当受到炎症等刺激时，才在炎症细胞中高度表达，引起炎症部位的PG增加，导致炎症反应和组织损伤。 传统NSAIAs在抗炎的同时会产生对COX-1的抑制，进一步引起胃肠道溃疡。 COX-2的选择性抑制有望消除对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。 COX-2选择性抑制剂是目前非甾体抗炎药物研究的一个重要方向。;2. 脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX ）;; COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起花生四烯酸进入其他代谢途径，造成炎症进一步发展。 设计对环氧合酶和脂氧合酶双重阻断的抑制剂，通过同时阻断炎症介质PG和LT的形成，产生协同抗炎作用，有望提高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用。 开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。;第二节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics;解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。 该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。;这类药物从化学结构上可分为： 苯胺类、水杨酸类和吡唑酮类 除苯胺类无抗炎作用外，其他两类多数药物还兼有抗炎作用。 ;一、苯胺类（Anilines）;非那西丁的代谢产物对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛），毒性及副作用都较低。临床上广泛用于镇痛和退烧。 扑热息痛是目前苯胺类化合物中唯一在临床应用的解热镇痛药。 ;对乙酰氨基酚（Paracetamol）; 理化性质 （1）具弱酸性 （2）在酸及碱性条件下，稳定性较差：在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，并进一步发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物，最后成黑色。 （3）在贮存及制剂过程要特别注意。 ; 合成方法 对乙酰氨基酚的合成方法很多，关键是对氨基酚中间体的制备。 方法之一 最早的合成路线：以苯酚为原料，经硝化、还原生成对氨基酚，最后用冰醋酸乙酰化得到。 ; 方法之二 20世纪90年代，又将此路线进行改造： 以苯酚为原料，经乙酰化，Fries重排，肟化后进行Beckmann重排后得到对乙酰氨基酚。 ;对氨基酚是制备过程的中间体，也是贮存过程中的水解产物。由于对氨基酚毒性较大，故药典规定应检查其含量。 检查原理：对氨基酚为芳香伯胺，与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝紫色配位化合物。 ;体内代谢;正常情况下代谢产物可与内源性的谷胱甘肽结合而