奥拉西坦合成工艺路线.doc

奥拉西坦合成工艺路线（文献） ③② ③ ② ① ① 1. 在反应瓶中加入820kg（324kg）①、8200L（3240L）乙腈和80L（30L）水，加热搅拌回流20min。反应完毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得②，mp87～91℃ 2. 在反应瓶中，加入309kg（185kg）②和6300L(3620L)无水二甲氧基乙烷，冷却至0℃后，加人硼氢化钠，于0～5℃中搅拌10min，再室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化，过滤。滤液减压回收溶剂，将剩余物溶于适量二氯甲烷，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经色谱柱纯化，得③，mp 3. 在反应瓶中加入187kg（150kg）③和6200L(5000L)甲醇，于0℃下通氨至饱和，放置过夜（保持正压）。反应完毕，减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中，加入活性炭脱色后，过滤，冷却，将其缓慢加入4200L(3333L)异丙醚中，析出固体，过滤，干燥，得奥拉西坦，mp161～163 ③②① ③ ② ① 2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备 在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10～15℃)，滴毕，于室温搅拌2h。反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(2)。　　在反应瓶中，加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L，加热搅拌6h。反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。用浓酸调至pH=1，过滤，干燥，得粗品(3)。乙醇重结晶，得(3)。 mp175~ ③②① ③ ② ① 4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备 将50g(0.3mol) ①溶于220ml 甲醇中，搅拌，控制温度在0℃，分批加入KBH4固体19.5g(0.36mol)，继续搅拌3.5h，TLC（展开剂：环己烷：乙酸乙酯=1：1）观察原料基本消失，滴加冰醋酸调PH 值为中性，加入500ml 乙酸乙酯搅拌，然后静止分液，将乙酸乙酯层减压浓缩至干，得到油状物②。 奥拉西坦的制备 将36.7g（0.29mol）甘氨酰胺盐酸盐和24.4g 碳酸氢钠溶于2L DMF 中，搅拌，加热升温至50~70℃（不同文献）。将48.7 克（0.29mol）上述产物②缓缓滴入反应瓶中，同时滴加饱和碳酸氢钠溶液，控制体系pH 始终在9~11 之间。滴毕85~90℃搅拌0.5h，然后浓缩体系将水减压蒸出，向残余油状物中加入600ml 异丙醇，搅拌，加热溶解，过滤，异丙醇层中加入少量硅胶和活性炭，回流搅拌，冷却至常温，抽滤，滤液浓缩得到油状物，加入无水甲醇重结晶得到白色固体③，熔点：167~169℃。 其他路线： 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36