抗肿瘤药.知识讲解.ppt

第七章 抗肿瘤药antineoplastic agents;概述;第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）;烷化剂的分类;一、氮芥类;作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥;一、氮芥类;一、氮芥类;一、氮芥类;一、氮芥类;4. 苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲* 瘤可宁 溶肉瘤素 ;5.环磷酰胺（癌得星）* 命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解;一、氮芥类;;一、氮芥类;一、氮芥类;二、乙撑亚胺类;环磷酰胺的临床用途;二、乙撑亚胺类;三、亚硝基脲类;三、亚硝基脲类;2.作用特点;3.典型药物;卡莫司汀的理化性质;卡莫司汀的临床用途;四. 磺酸酯及卤代多元醇类;双功能烷化剂： 1.与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 2.与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子;体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。 临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。 ;五、金属铂配合物;五、金属铂配合物;五、金属铂配合物;五、金属铂配合物;第二节 抗代谢抗肿瘤药物（干扰DNA合成的药物）; 腺嘌呤（A） （6-氨基嘌呤）;嘧啶;抗代谢药物分类;一、嘧啶拮抗剂;一．嘧啶类拮抗剂：;氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU;氟尿嘧啶的性质·理化性质;氟尿嘧啶的性质·稳定性;氟尿嘧啶的性质·临床用途;合成;2. 盐酸阿糖胞苷*;设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。 缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷 改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。 依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷 ;盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride;盐酸阿糖胞苷临床用途;二、嘌呤拮抗剂;1. 巯嘌呤 6-MP 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色 作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。;（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)* 化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。 合成(受人工合成胰岛素启发);（2）巯鸟嘌呤 6-TG 化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。 ;三、叶酸拮抗剂;甲氨蝶呤* 化学名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸 几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。;抗代谢药物的共同点：;第三节 抗肿瘤抗生素;一、多肽类抗生素;2. 博来霉素 又称争光霉素。 易溶于水 水溶液呈弱碱性， 较稳定。 直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。 ;二、蒽醌类;特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。 有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨 易通过细胞膜 有酸性酚羟基和碱性氨基 药理作用强;蒽环类抗肿瘤药物的构效关系;2.盐酸米托蒽醌 化学名：1，4-二羟基-5，8 -双{2-[(2-羟乙基)氨乙基]