流行病学【第六版】第16章分子流行病学(段广才).doc

PAGE PAGE 10 第十六章 分子流行病学 第一节 概述 分子流行病学（molecular epidemiology）是传统流行病学和分子生物学相结合而产生的一个新的流行病学分支。自20世纪70年代以来，人们对生命的认识逐渐深入到生物的基础物质核酸、蛋白质水平，生命科学进入“分子”时代。由此引导了生物学、医学等学科的巨大变革，交叉和新型学科不断产生，如基因组学、蛋白质组学、生物信息学等，“分子”二字也被广泛应用，如分子微生物学、分子免疫学、分子遗传学、分子病理学、分子药理学等。随着人们对生命本质的揭示，作为防治疾病、促进健康的医学也进入一个新的阶段，这是科学发展的必然，也是人类社会发展的迫切需求。纵观分子流行病学的历程和医学、生命科学的发展趋势，可以说，分子流行病学代表着流行病学发展的一个重要方向，其对流行病学本身的发展和疾病防治事业都将产生重大影响。 一、分子流行病学的产生与发展历程 （一）产生背景 任何一门分支学科的诞生，都具有明显的背景。分子流行病学的诞生背景主要有两方面，一是学科（流行病学）自身发展的需求，二是相关学科（分子生物学）发展的理论和方法基础。 1. 疾病防治中的新问题 流行病学在疾病预防控制中，尤其是在传染病的预防控制中曾做出过巨大贡献。然而，自20世纪后期以来，随着疾病防治和健康促进工作的深入，以及人们对健康的要求越来越高，使流行病学遇到了一些新的挑战。 首先是传染病防治出现许多新的课题，主要表现在：(1) 病原生物的多样性和多变性，如流感病毒、艾滋病毒等，使我们应用传统流行病学方法在追踪传染源、确定传播途径、阐明流行规律以及制定疾病预防控制策略和措施等方面，常常难以获得满意效果。(2) 抗生素广泛应用，各种耐药性病原体不断出现，如结核杆菌、痢疾杆菌等，而且具有广泛传播的趋势，应用传统流行病学方法已不能给予很好解决。(3) 新的传染病不断出现。 其次，慢性病防治遇到挑战。慢性非传染性疾病，如肿瘤、心脑血管病、糖尿病等大多具有多病因、多阶段、多基因、长潜隐期等特征。从外部暴露到发病或死亡的时间很长，常给因果判断带来困难。比如，吸烟等暴露因素作用于人体后，最早的生物学效应是什么？续发效应是什么？它们与疾病发生、发展的关系如何？传统流行病学不能给予很好的解答。另一方面，在慢性非传染性疾病的防治中，采取干预措施以后，以发病率或死亡率进行效果评价常常需要几年甚至几十年，不仅效率低下，而且也给防治工作带来很多问题。因此，基于发病率和死亡率的流行病学研究与新时期疾病病因探讨和疾病预防控制的要求很不适应。 第三，人类作为生物群体，遗传变异如基因多态等造成不同个体或不同群体之间对传染病和慢性非传染性疾病的易感性差别甚大，而传统流行病学方法在确定这些差异及其在疾病发生和流行中的意义等方面常显得无能为力。 第四，实验医学，尤其是分子生物学、分子病理学、分子免疫学、分子肿瘤学等在20世纪后期发展很快，从分子及基因水平上提出很多发病机制及病因假设，如在肿瘤研究中，毒物与生物大分子的加合物、癌基因、抑癌基因、酶代谢基因变化等与肿瘤发生的关系等，这些也需要流行病学在人群中进行深入研究和验证。 在遇到上述一系列挑战以后，学者们意识到，根据疾病自然史，如果以疾病发生、发展的中间事件而不是仅以发病/死亡结局为测量指标，来研究它们的分布规律、影响因素及干预效果评价，将极大提高流行病学研究的效能。关键问题是如何测量并获得这些中间事件。 2. 分子生物学的发展 20世纪后期分子生物学理论和技术得到了飞速发展。首先是分子生物学理论的发展，如DNA双螺旋模型、遗传中心法则、遗传密码、RNA逆转录、操纵子学说、基因突变、基因表达调控等理论的发展，使许多生物和医学难题得以阐明。其次，分子生物学技术日新月异，各种凝胶电泳、聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）、DNA测序、蛋白质测序、分子杂交、基因克隆、色谱分析等技术，使人们对核酸、蛋白质等生物大分子的检测鉴定水平大大提高，如测定不同核酸序列中一个碱基、蛋白质中一个氨基酸的差异变得轻而易举。 因此，应用分子生物学技术来解决流行病学研究中关于疾病中间结局/事件的测量问题，并探讨其影响因素和最佳防治策略措施，被许多流行病学工作者所采用，分子流行病学也就应运而生。 （二）发展历程 1. 概念的演变 1972年美国学者Kilbourne在学术报告中首次应用“流感分子流行病学”这一术语，并在论文中探讨了流感病毒变异与流感流行的关系。1977年法国学者Higginson对分子流行病学做了如下解释：即应用精细技术进行生物材料的流行病学研究，如对不同环境中Burkitt瘤病人分离的EB病毒核酸序列进行比较等。20世纪80年代以后，分子生物学技术快速发展，除传染病