工艺路线的设计选择与改革培训课件(115页).ppt

章工艺路线的设计、选择与改革 ;一、概述;一、概述;研究内容： 1）化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。 2）化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。 3）中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。 4）“三废”防治。;一、概述;一、概述;我国化学制药工业发展和前景 仿制为主，现已行不通。 创制，难度大。 中国化学制药工业出路在哪里？ “有所为，有所不为”方针 加强中药二次创新 摒弃悲观情绪，积极行动 未来仍属于中国;一、概述;一、概述;一、概述;二、文献查阅内容;3．有关各步化学反应的原理、技术条件、影响因素和操作方法。尤其对于有希望用于工业生产的合成路线中每一步化学反应和所需的重要设备，如耐高温、高压、高真空以及深度冷冻等特殊要求的设备问题等，更应详细查阅。;4．原辅材料、中间体和产物的理化性质，包括光谱数据、化工常数以及各种有毒物质的毒性作用和防护方法等。对于文献中尚无记载者，必要时应列人试验研究计划内进行测定。 5．产品质量标准和分析方法以及原辅材料和中间体的规格、要求等，有些新药和新产品文献上尚无规定的质量标准时，应拟定分析研究项目。;第一节 工艺路线的设计;一 药物工艺路线设计的意义; 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。;2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。;C; 药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、倒推法、逐步综合法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。;（一）类型反应法;（一）类型反应法; 此???合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。;Friedel－Crafts反应;线路3;（二）倒推法;例：乙胺嘧啶的合成 ;1、嘧啶环的合成;2、?-丙酰基-对氯苯乙腈的合成 ;（三）逐步综合法;1、基本骨架的构成;生成碳-碳键的反应可分为四类： 1、亲电-亲核反应 2、加成环合反应（如迪尔斯-阿尔德反应等） 3、转位反应 [如阿恩特-艾斯特尔特（Arndt-Eistert)反应等） 4、氧化还原反应（如丙酮被镁汞齐还原为片呐醇的反应等）。 其中尤以亲电-亲核反应应用最多。;例1：维生素A的合成;;例2：己烷雌酚合成 ;例3：地衣酸的合成;2、功能基的生成与转化;例2：安妥明的合成 ;新工艺;（b）引人临时基团 事先在原有取代基的对位临时引入某种基团以占据该位置后，使取代反应发生在邻位，然后再将临时占据的基团除去，便得到所需要的化合物。一般采用磺化法引人磺酸基，达到目的后，再在酸性下加热将其从苯环上脱除。 ;例1：邻苯二胺的合成;例2：甲氧苄胺嘧啶的合成;（2）功能基的活化 a、亲电取代反应 反应物分子中若有供电基团时，则反应部位的电子密度增大，有利于亲电取代反应的进行；反之，若有吸电基团存在时，则不利于亲电反应。另一方面，从亲电试剂看来，它的正电性越大，则进攻能力越强。 ;例：对硝基-?-乙酰氨基苯乙酮 ;(b)亲核取代反应 采取增强反应中心碳原子的正电性或增强亲核试剂的负电性两种方法活化功能基，以提高反应速率和收率。 ;例：3-氯二苯胺的合成 ;（c）?-碳原子上氢的反应活性 用?-氢原子的反应活性，并考虑它们的合成途径和反应方法。有时反应活性较低，则需增强，有时反应活性过强，则需采取适当措施加以抑制。 ;例1：甲氧苄氨嘧啶(TMP)合成 ;例2：对硝基-?-乙酰基?-羟甲基苯丙酮 ;（d）催化剂 （e）改变反应条件 （3）功能基的保护 （4）多个功能基的引入 考虑基团间的电子效应和立体效应的相互影响以及依次引入时的基团保护问题。;例：三尖杉酯碱侧链的合成 ; 羧基上R的引入可通过酯化反应完成。 C2羰基的形成可考虑采用C2为羰基的化合物为起始原料，而C2的羰基与C5的羰基可利用C4上?-氢原子的反应活性与草酸二乙酯通过克莱森缩合反应生成。这里还存在功能基保护问题。 ;;(5)功能基的转化 (a