DNA复制调控与人类重大疾病_我国生物医学科学中长期战略发展的一个方向.pdfVIP

中　国　生 　物 　工 　程 　杂 　志 第 23 卷第 10 期 CHINA BIOTECHNOLOGY 2003 年 10 月 D NA 复制调控与人类重大疾病 ———我国生物医学科学中长期战略发展的一个方向 徐 　珩 　刘 　谦 ( 中国医学科学院　北京 　100730) 目前 ,人类正受到日益严重的癌症 、心血管疾病 、病毒感染 、老年病和其它人类疾病的困扰 。疾病的肆 虐将导致社会危机 、威胁人类文明 ,如非典型肺炎对我国和世界的袭击所带来的损失和震撼 。因此 ,为了 与人类疾病斗争 ,通过新的途径了解疾病发生机理和发现新的特效药物是极为必要的。其中之一就是 DNA 复制调控与人类疾病的基础和应用研究 。 生命现象最本质的内容就是 DNA 复制 。从生命科学发展来说 ,“DNA 复制调控和人类疾病”的研究有 着丰富的原始创新和可持性创新的内涵 ,是后基因组时代生物医学研究领域未来的一个重要发展方向。 应用生命组学方法体系所体现的系统纵向差异研究 ,“DNA 复制调控和人类疾病”研究能从深层次发掘与 疾病发生密切相关的DNA 变异 、调控因子和代谢分子 , 由此为癌细胞增殖抑制 、病变和老化细胞的逆转及 阻断病毒复制新药开发提供理论依据和确切的作用靶点 ,带来最新和最有希望的治疗途径 。因此 ,“DNA 复制调控和人类疾病”研究具有重大的基础理论意义 ,并能产生巨大的经济效益和社会效益 。 1 　D NA 复制调控与人类疾病 11 　D NA 复制调控 DNA 复制是细胞正常分裂 、增殖的关键一步 。一个十分精细复杂的细胞周期调控系统通过 G1S 期转 换调节和控制 DNA 复制过程的起始和进程 。执行这个关键生命功能的多蛋白组成的DNA 复制体是细胞 [ 1] ( ) 周期调控因子的综合作用点和效应点 。众多调控因子 蛋白 相互作用调控 DNA 复制体完成正常 DNA 复制 。比如 , 已知 E2F 、Myc 、Rb 、p 16 、p2 1 、p 53 、PCNA 及不同的 CDKs 、CDCs 和 Cyclins 等多种细胞周期调控 蛋白和各种促进细胞增殖的生长因子参与了此进程的调控 。这些调控蛋白和某些已知或未知的上游调控 蛋白相互作用形成一个特异的细胞周期调控依赖的 DNA 复制调控系统[2 ] 。因此 ,在正常组织中 , 正常 DNA 复制调控系统调控 DNA 复制体进行正常 DNA 复制合成以供细胞正常增殖所需 。一旦这些调控蛋白 本身或调控蛋白之间的相互作用发生变异 ,对 DNA 复制调控的综合平衡就会失调 ,造成 DNA 复制异常而 导致细胞病变或癌变[3 ] 。所以,认识 DNA 复制调控的机理对了解癌症及其它人类疾病的发生和发展至关 重要 。虽然 ,近 20 年来在细胞周期和增殖调控研究领域取得了一系列重大进展 ,然而 ,至今仍不清楚构成 这个 DNA 复制调控系统的多功能蛋白组成 ,缺乏 DNA 复制调控蛋白和多蛋白DNA 复制体直接相互作用 的有力证据 ,不知道 DNA 复制调控系统是如何将细胞周期调控信号传递给 DNA 复制体 。因此 , 目前还无 法确定在病变或癌变细胞中变异的调控蛋白, 以及变异的调控蛋白相互作用是如何启动异常的DNA 复制 而导致细胞异常病变或癌变 。由于细胞周期调控机制的复杂性 ,这些问题尚未解决 ,使细胞周期调控依赖 的DNA 复制调控和细胞病变或癌变的关系始终是个迷 ,阻碍了人们对细胞周期调控的深入了解以及对相 关疾病病因的认识 。 另一方面 ,细胞作为生命的基本单位 ,处于一个精确的细胞调控网络中。近十几年来 ,科学家从不同 角度对细胞病变或癌变发生的分子机制进行了大量的研究 ,把细胞病变或癌变发生的分子机理归结为 : ( ) [4 ] ( ) 1 不同调控基因表达的失调 ,包括激素调节 ,信号传导调节和转录调节的失调 ; 2 各种癌基因和抑癌 收稿 日期 :20030825