肝脏发育过程中转录因子的调控.doc

文章编号 : 1000-1336(2011)03-0395-06肝脏发育过程中转录因子的调控王敏君1 陈费1导1刘长城1 何志颖1 王欣2胡以平1 文章编号 : 1000-1336(2011)03-0395-06 肝脏发育过程中转录因子的调控 王敏君1 陈 费1 导1 刘长城1 何志颖1 王 欣2 胡以平1 向 第二军医大学细胞生物学教研室，上海 200433 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031 摘要：肝脏的发育经历了一系列内胚层和中胚层之间复杂的相互作用，其中转录因子扮演着重要角色。肝脏发育主要可分为两 个阶段，首先是前肠内胚层感受心脏中胚层的信号而建立“响应态(competence)”，肝向特化基因逐渐表达并形成新生肝芽。 此阶段受到转录调控网络的控制，其中FoxA家族，锌指结构转录因子GATA4/6，同源结构域因子Hhex、 Onecut1、 Onecut2和 Prox1发挥了重要的作用。其次是肝脏内细胞群体如肝细胞和胆管细胞的分化成熟阶段。这个过程的完成主要受肝富集转录因 子HNF1α、HNF4 、HNF6和C/EBPα的调控。本文概述了肝脏发育中复杂的转录调控网络及其发挥的作用。 关键词：肝脏发育；转录因子；肝细胞；胆管细胞 中图分类号: Q21 转录因子可结合特定的DNA序列，通过促进启 动子的转录调控基因的表达。在肝脏发育过程中， FoxA家族、GATA家族、HNF家族、C/EBPα、Prox1 和Hhex等肝内转录因子间复杂的网络调控不仅对肝 脏发育有着重要影响，而且对肝细胞表型以及其正 常功能的发挥也起着举足轻重的作用。对肝脏发育 过程中复杂的网络转录因子作用的理解将有助于我 们在转录水平上明确肝脏发育和肝细胞分化成熟的 分子机制，也为体外诱导干细胞向成熟肝细胞分化 创造更有效的培养条件，并进一步完善细胞移植的 治疗方案。另一方面转录机制的精确描述也为我们 研究人类遗传性疾病，如酪氨酸血症等代谢性疾病 和肝炎相关的肝衰竭等打下坚实的基础，使得人类 遗传性疾病的研究上升到更高层次。并且，随着转 录调控机制的深入研究，人们可以逐渐为肝脏疾病 提供更新更有效的治疗方案。本文从胚胎肝脏发 育、肝前体细胞分化、肝细胞分化成熟以及肝内胆 管发育等四方面对转录调控网络进行综述。 1. 胚胎肝脏发育过程中的转录调控 小鼠胚胎发育时期，定型内胚层(definitive endo- derm, DE)形成后，也就是妊娠(E)8.5天肝芽(liver bud) 开始形成。E8.5-9.0天，肝母细胞(hepatoblast)开始表 达与肝脏相关的标记物，肝上皮细胞逐渐变厚并开 始由柱状上皮向假复层上皮转变，此时的肝上皮细 胞陷在横隔间充质(septum transversum mesenchyme, S T M ) 内并由富有层粘连蛋白的基底层包被着。到 E9.0-9.5天，基底层开始松散并且肝母细胞从假复层 上皮逐渐分层增殖变成复层上皮并移入横隔间充质 而形成新生的肝芽[1,2]。 基因敲除鼠胚胎的研究证明了新生肝芽的形成 和扩增受到许多转录因子的调控。比如，造血细胞 表达的同源异形框因子(hematopoietically expressed homeobox, Hhex)调控心源性区域内能决定肝细胞命 运的腹侧内胚层的增殖和定位[3]，而且Hhex对上皮细 胞假复层形成也是必要的。缺失Hhex的小鼠胚胎虽 然可以进行肝向特化(hepatic specification)，但是不能 完成肝芽的形态学形成，并且会缺少胆囊和胰腺[4]。 在早期肝母细胞内对Hhex基因进行条件性敲除后， 也不能分化成肝细胞[5]，这些现象表明Hhex在控制肝 收稿日期: 2010-11-17 国家9 7 3 计划( 2 0 1 0 C B 9 4 5 6 0 2 ) 和国家自然科学基金项目 资助 作者简介：王敏君(1986-)，女，硕士生，E-mail: minjun.2009 @163.com；陈费 (1988-)，女，硕士生，E-mail: HYPERLINK mailto:twinkky@163.com twinkky@163.com； 向导( 1 9 8 6 - ) ，男，博士生，E - m a i l : HYPERLINK mailto:x-a1@163.com x - a 1 @ 1 6 3 . c o m ；刘长城 (1984-)，男，硕士生，E-mail: HYPERLINK mailto:jake84@ jake84@；何志颖(1976-)， 男，博士，讲师，E-mail: HYPERLINK mailto:zyhe@ zyhe@；王欣(1963-)