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生物治疗失应答 原发性失应答：是指从开始就对IFX治疗无应答。 继发性失应答：是指在IFX治疗期间，曾经对IFX治疗有良好的应答，其后疗效逐渐变差，导致病情复发或加重。 原发性失应答的原因 约30%的IBD患者会出现IFX治疗原发性失应答，其中的主要原因是药代动力学和药效学特征。 药代动力学相关，主要是治疗早期药物浓度过低或检测不到，其中的原因是药物清除速度过快或出现抗抗体。抗抗体也与输注反应相关。 药效学相关：部分患者疾病并不是主要通过“TNFα”机制。 * * 吴阶平医学基金会中国炎症性肠病联盟 南方医院消化科暨炎症性肠病中心 李明松 优化炎症性肠病生物治疗 炎症性肠病面临的问题 IBD发生率逐年升高，为常见病 累及多器官和系统，涉及多学科 诊断和治疗复杂，具有挑战性 目前不能治愈，具有致残性 承受巨大的生理、心理和经济负担 不仅是医学难题，而且是社会问题 IBD的临床治疗 1.内科治疗 激素：诱导缓解治疗，禁用于维持缓解治疗。 氨基水杨酸制剂：用于UC诱导缓解和维持缓解治疗。 免疫抑制剂：与其他药物联合用于诱导缓解治疗。 生物制剂：用于诱导和维持缓解治疗。 沙利度胺：用于诱导和维持缓解治疗。 营养治疗：用于CD的诱导和维持缓解治疗。 中医药治疗 心理治疗 物理治疗 2.内镜治疗：狭窄、隆起性中重度异型增生以及部分息肉。 3.外科治疗：处理狭窄及穿透性病变等并发症。 IBD生物治疗机制 IBD患者免疫系统被过度激活，异常表达的炎症因子及其相关受体的信号通路在IBD的发生和发展中起重要作用。 以这些异常表达的炎症因子及其受体相关的信号通路为靶点，阻断或激活某一特定信号通路，能够阻止或抑制IBD的发生和发展，从而对IBD起到治疗作用。 生物治疗研究历程 TNF-α高表达在IBD发生和发展中起关键作用，阻断TNF-α信号通路将对IBD有治疗作用。 全球首个以TNF-α为靶点的生物制剂IFX是一种抗TNF-α人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体，是首个成功用于IBD临床治疗的生物制剂。 由于IFX的空前成功，以TNF-α和其他关键炎症因子及其受体为靶点的生物制剂逐渐研发成功。 抗TNF-α类生物制剂 IFX ADA GLM CZP AVX-470 制剂类别 抗TNF-αIgG1 人鼠嵌合型单抗 抗TNF-αIgG1 人源化单抗 抗TNF-αIgG1 人源化单抗 聚乙二醇化 抗TNF-α Fab 人源化单抗 肠溶性牛源抗TNF-α多抗 作用靶点 TNF-α TNF-α TNF-α TNF-α Fab片段 TNF-α 作用机理 中和TNF-α，阻断TNF-α信号通路，抑制TNF-α诱发的炎症反应。 临床应用 在欧美及中国已上市，用于CD和UC的临床治疗。 在欧美已上市， 用于CD和UC治疗，在中国尚处于临床试验阶段。 在欧美已上市， 用于中重度CD治疗，尚未进入中国。 在欧美已上市，用于CD治疗。 尚未进入中国。 已经在欧美上市。 生物制剂 作用机制 结构 应用途径 临床试验 进展 Ustekinumab 抗IL-12/-23 单抗 人源IgG1 皮下注射、静脉滴注 NC上市 Tofacitinib JAK 抑制剂 口服 NC上市 MEDI-2070 抗IL-23单抗 人源 IgG 皮下注射、静脉滴注 NC临床III AMG 139 抗IL-23单抗 人源 mAB 皮下注射、静脉滴注 NC临床II PF抗IL-6单抗 人源 IgG 皮下注射 NC临床III QAX576 抗IL-13单抗 人源 IgG1 静脉滴注 NC临床III Vedolizumab 抗α4β7单抗 人鼠嵌合IgG1单抗 静脉滴注 NC上市 AMG-181 抗α4β7单抗 人源 IgG 皮下注射 NC临床III GED-0301 Smad7 mRNA 反义DNA寡核苷酸 口服 GSK-1605786 CCR9拮抗剂 口服 NC临床上市 CCX282-B CCR9拮抗剂 口服 NC临床III BMS-936557 抗CXCL-10单抗 人源 IgG1 IV NC临床III PF抗MAd钙M单抗 人源 IgG2 皮下注射 NC临床III NN8555 抗NKG2单抗 人源 IgG1 皮下注射 NC临床III Cx601 人源干细胞 人源干细胞 病灶内注射 NC临床III PDA001 人源干细胞 人源干细胞 IV NCT01