外源化学物毒性作用和影响因素.ppt

第 五 章影响毒性作用的因素 毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。 毒性作用出现的性质和强度主要受三个方面的影响： 毒物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 第一节 毒物因素 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是由化学物的化学结构所决定的。 化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒作用性质和大小。 研究外源化学物化学结构和毒性效应之 间的关系，找出其规律，在毒理学研究 中具有重要意义。 化学结构与毒作用性质的关系很复杂， 分析毒作用性质，应注意分子的整体性，基团特殊性以及它们的关系。 一、化学结构 同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大(甲醇与甲醛除外) 。如随着碳原子数增多，麻醉作用增强。 但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。 烃基：脂溶性提高 分子饱和度：碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关。 卤族取代：烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大。原因是卤素取代后，可使分子极性增加， 容易与酶系统结合而使其毒性增加。 羟基：分子极性增强 酸基和酯基：水溶性、脂溶性、电离度 氨基：碱性 构型 同分异构体：对位﹥邻位﹥间位；对称﹥非对称 旋光异构体：右旋和左 旋对于生物转化和生物转运都有一 定影响，从而影响毒性 有机磷化合物结构和毒性 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义 。 （1）通过比较，预测新化学物同系物生物活性 （2）推测化学物的毒作用机理 （3）按照人类要求生产高效低毒的化学物 （4）结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一 个重要分支 二、理化性质 2、电离度 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2 为非电离型时的pH值，即为该外源化学物的pKa值 化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运。 3、挥发度和蒸汽压 4、分散度 分散度：是指物质被分散的程度，即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小。 粉尘、烟、雾等固体物质，其毒性与分散度有关。 颗粒越小，分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。 毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。 影响进入呼吸道的深度：分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关，大于10μm颗粒在上呼吸道被阻， 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解。 由口摄入的固态化学物质，其分散度也影响其被消化道的吸收率，从而影响毒性。 三、不纯物的含量 在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，工业化学品往往混有溶剂，未参加反应的原料、杂质、合成副产品等。 商品中往往还含有赋形剂或添加剂。 这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应。 其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。 四、毒物进入机体的途径 1.接触途径 呼吸道静脉注射腹腔注射肌肉注射 经口经皮 2.溶剂 3.毒物浓度与容积 4.交叉接触 第二节 环境因素 一、气象条件 （一）气温 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速，从而使经皮肤和经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快。 高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化学物经胃肠吸收。同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化学物或其代谢产物在体内存留时间延长。 58种化合物在不同环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响: 55种化合物在36℃高温环境下毒性最大， 26℃环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低; 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。 （二）气湿 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收。 此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。 （三）气压 高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变。 二、季节或昼夜节律 一般动物（包括人）24小时内的生理状况 不完全相