生殖毒性课程教学课件.pptx

生殖毒性;第一节 概　　　述 ;哺乳动物的生育繁殖过程 ;外源化学物对生殖发育的影响;外源化学物对生殖发育损害作用的特点 ;术语基本概念;第二节 生殖毒性及其评定 ;生殖毒理学历史;生殖毒理学历史;生殖毒性 ;生殖毒性的评价 ;评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用的试验。 ;生殖毒性试验;三段生???毒性试验;动物数：应保证具有统计学意义，除畸胎、流产、全胎死亡等异常情况，啮齿类和非啮齿类动物各选用16-20窝。 时间：准确查到精子或阴栓之日计为妊娠d0，仔鼠出生之日定为pd0。 剂量选择：根据基础资料确定最高剂量，若资料不足应进行预试验，高剂量组应有轻微母体毒性的剂量，但孕鼠死亡率不得高于10%。 ;母体毒性表现为：体重增长减缓或体重增长加快，特别是当激素分泌受干扰时；特定的靶器官毒性；血清学、临床生化学的异常；或过度毒性反应。 给药途径：要求与人类预期接触和使用的途径相同，若有动力学资料表明其他途径的合理性，如表现出相似的体内分布，也可作为次选途径。;1 对生殖能力及从早期胚胎发育到着床;操作步骤;解剖：雌性动物可在妊娠中期之后的任意时间点解剖（第15天以后），雄性动物可在交配后任意时间解剖，但在已能肯定受孕成功后再解剖。 观察指标：试验进行中，每天记录有关症状及死亡，至少2次/周称重及纪录体重变化，交配期每天记录阴道分泌物以确定其是否交配及受试物对性周期的影响及其他相关指标。;实验终末指标观察;结果分析评价;2 对胚胎-胎儿发育影响的研究;注意事项;试验终末指标;结果分析和评价;相对致畸指数（RTI):成年动物LD01（最小致死剂量）与诱发5%畸形发生率的剂量之比，比值越大，表示致畸度越高。;对围生期的发育及母体功能的影响研究;试验方法原则 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到10只 ;试验方案 : 三代两窝 ; 两代一窝(和一代一窝)生殖试验 ;观察指标： 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率??％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 性别比 生于指数：受孕雌鼠/同笼雌鼠 除上述指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考 ;生殖毒性试验的特殊性;动物的分组;动物的临床观察;仔鼠的解剖观察;生殖毒性试验统???分析的难点; 妊娠期母鼠体重, 增重及摄食量：Bartlett方差齐性检 验,单因素方差分析, 重复测量方差分析法分析母鼠妊 娠期体重及摄食量的变化趋势;方差不齐则进行Kruskal- Willis非参数检验 母鼠交配率，受孕率和死亡率：Х2 检验;基于窝的分析:子代发育毒性指标;问 题