TKI耐药以后后续治疗.ppt

EGFR-TKI获得性耐药后的治疗进展 南京医科大学第一附属医院肿瘤科 郭 人花 表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor tyrosine EGFR) EGFR具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)活性，是erbB／HER家族的一个成员。 EGFR酪氨酸激酶功能区含有3个重要结构 氨基端小叶(N-lobe)：由5条平行的b_折迭构成，其中的ATP 磷酸结合环(P-Loop)的GSGSFG 序列是ATP y-磷酸基团的主要结合位点； αC螺旋(αC helix)：此螺旋中含有ATP的a一和 磷酸基团结合位点。当a C螺旋与ATP结合后，其构象发生改变，从而引起受体自身磷酸化和激酶活化； 羧基端小叶(C-lobe)：此小叶中的活化环(A-loop)是酪氨酸激酶的活性中心，由20~30个氨基酸组成，其中DFG序列在所有酪氨酸激酶中高度保守，改变此序列的组成或构象将显著影响激酶活性。 EGFR-TKI（EGFR tyrosine kinase inhibitor） 吉非替尼（Gefitinib）和厄罗替尼（Erlotinib）都是可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），结构与ATP类似，可竞争性结合于EGFR-TK催化区域Mg-ATP结合位点，阻断EGFR生成信号传递至细胞内，抑制细胞的异常增生和转移，起到抗肿瘤的作用 。 EGFR敏感突变位点 外显子19缺失突变：主要是第746～752位密码子的碱基缺失突变，导致EGFR蛋白中氨基酸(ELREATS)序列丢失，这一缺失改变了受体ATP结合囊(ATP—binding pocket，ABP)的角度，从而显著增强肿瘤细胞对Gefitinib的敏感性。 外显子21错义突变：主要是第851位密码子出现T—G转换，引起EGFR蛋白中该位点的氨基酸由亮氨酸转变为精氨酸(L858R)，此突变位于DGF序列附近，其作用是使A—loop的稳定性提高，肿瘤细胞对吉非体尼的敏感性明显增强。 EGFR-TKI获得性耐药 在使用EGFR-TKI一段时间后（通常为10-12个月），在原来疗效较好的患者中会有一部分病人出现病情的再次进展。 获得性耐药的相关机制 EGFR基因突变或靶点缺失 下游效应分子的结构性活化，与EGFR信号失去偶联 EGFR旁路信号通路的激活 肿瘤诱导的非依赖于EGFR的血管生成 肿瘤微环境改变 EGFR-TKI获得性耐药后的治疗进展 Effect of gefitinib re-challenge to initial gefitinib responder with NSCLC followed by chemotherapy 病例选择：从2002.8-2008.8回顾性研究： 539例患者应用gefitinib治疗中筛选，共24例。4例不能评价。20例可评价疗效。 lung caner 68(2010)269-272 Response to re-administration of gefitinib  克服C-MET基因耐药 C-MET基因的单抗: A-505. AMG-102 小分子C-MET激酶抑制剂 PF-0-231066 等 K-RAS基因突变治疗的研究 BATTLE研究（Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination）（整合生物标志物的肺癌靶向治疗方法） Edward S Kim. M.D. AACR 第101届年会 2010 2004 BATTLE研究假设：能否为肺癌患者提供个体化治疗？ 新基因的研究 EML4-ALK基因融合阳性的NSCLC病例 临床特征以及预后 Jco.volume4.NUMBER1 FEBRUARY 2010 入组患者 1：女性 2：亚裔 3：不吸烟/或少吸烟 4：腺癌 方法：Fish法；用ALK分裂探针检测ALK基因重排 141例肿瘤标本中有13%EML4-ALK重排，在EML4-ALK患者无1例对TKI产生临床反应。 结论 M