降糖药物GLP1A和DDP-4简介.pptVIP

GLP-1受体激动剂与DDP-4抑制剂相关进展 2018-12-16 GLP-1受体激动剂 胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1），1964年，Elrick等发现口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉滴注相同剂量葡萄糖，这种现象被称为“肠促胰素”效应。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）和GLP-1。因T2DM 患者的血GIP 水平正常或升高，对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，且对α细胞没有作用，GLP-1对胰高血糖素的抑制被GIP拮抗，因而限制了其临床应用前景。而GLP-1水平在T2DM 中明显减少，且其依赖葡萄糖浓度度性的方式促进胰岛素的合成和分泌，抑制α细胞分泌，抑制β 细胞凋亡、促进细胞增殖和新生，延缓胃排空等多种生理优势在临床上受到广泛的关注。但由于人天然的GLP-1半衰期极短，大约仅1-2分钟，很快被二肽基肽酶（DPP-4）所降解失去活性，基于GLP-1的诸多优点，GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist， GLP-1RA）应运而生，其在结构上类似于内源性GLP-1，又可以防止被DPP-4降解，延长作用时间，充分发挥作用。 常见的GLP-1RA 随着相关研究的不断深入，临床应用经验的不断积累，GLP-1RA 在国内外糖尿病治疗指南中的地位逐渐提升。GLP-1RA 从2009年美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）首次在指南中推荐纳入治疗流程，目前已成为继二甲双胍之后的首选药物之一。 GLP-1RA 包括多肽和小分子化合物，在短短的几年中，多肽、血浆白蛋白重组肽、生物表达重组肽等制剂先后问世，以下GLP-1RA 有些已经在临床应用中，有些仍在发展临床试验过程中：①艾塞那肽注射液（商品名：百泌达，Byetta）；②利拉鲁肽注射液（商品名：诺和力，Victoza）；③艾塞那肽长效制剂（商品名：Bydureon）；④利西拉来Lixisenatide（商品名（Lyxumia）；⑤ 阿必鲁肽（Albiglutide）；⑥ 杜拉糖肽Dulaglutide（商品名：Trulicity）；⑦ 索马鲁肽（Semaglutide）；⑧他司鲁肽（Taspoglutide）由于注射局部皮肤反应和胃肠道不良反应已停止开发。GLP-1RA 和长效胰岛素的复方制剂，目前有两种混合制剂：①德谷胰岛素/利拉鲁肽（商品名：Xultophy）；② 甘精胰岛素/利西拉来（商品名：LixiLan）。 GLP-1RA特点 1.降糖作用 2.低血糖风险 3.对β细胞功能的影响 4.降低体重 可同时降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白水平。 因其胰岛素依赖的作用方式，单药应用引起低血糖风险极低（6.4%, LixiLan-O Trial）。 恢复胰岛素分泌功能及改善胰岛素敏感性。体外实验证明：GLP-1可减轻内质网应激、改善线粒体功能及促进抗 凋亡分子Bcl-2和Bcl-xl表达，抑制β细胞凋亡。 作用于大脑中枢引起饱腹感，降低食欲。 5.对糖尿病并发症的作用* GLP-1受体广泛分布在神经系统、眼、心、肾等组织，其生理作用还可能与血管功能、细胞凋亡、氧化应激、炎症、免疫等相关： 心血管保护作用； 肾脏保护作用； 视网膜保护作用； 周围神经保护作用； *指仅有动物实验支持或临床实验未见显著性差异。 安全性与耐受性 1.不良反应 2.免疫原性 3.T1DM患者使用 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻，4-8周可缓解； 注射部位局部反应； 胰腺炎胰腺癌：禁用于胰腺炎患者。 8%-74%患者会产生GLP-1RA抗体，但该抗体不影响疗效。 暂无指南推荐。Dejgaard 等研究发现T1DM 患者在胰岛素基础上加用利拉鲁肽可减少胰岛素剂量、降低体重、减少低血糖发生率，但在HbA1c及血糖变异性方面与安慰剂相比差异无统计学意义。 4.未成年人用药 目前二甲双胍和胰岛素是唯一批准用于治疗未成年糖尿病患者的药物。GLP-1RA仍需多中心长时期随机对照实验。 5.孕妇与哺乳期用药 妊娠期妇女使用安全性未知。动物实验证实其可经乳汁分泌，故哺乳期不推荐使用。 二肽激酶抑制剂 胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1），1964年，Elrick等发现口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉滴注相同剂量葡萄糖，这种现象被称为“肠促胰素”效应。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）和GLP-1。因T2DM 患者的血GIP 水平正常或升高，对β细胞的促胰岛素分泌作用