药物中间体及合成.doc

药物及其中间体合成 四川大学化工学院精细化工研究室 蒋文伟 博士 药物及其中间体的合成 ? 教学方法： ? 以典型的药物为例，介绍合成路线分析 ? 详细分析每一路线涉及的中间体的合成方法 ? 对每一涉及的合成反应，结合《精细化工合成理论》进行分 析，指出应用方法、发展方向 ? 突出课堂讨论，课堂检查、课堂总结 ? 教学目的： ? 练习思维能力 ?将合成理论和生产实际相结合 药物及其中间体的合成 ? 药物的分类 来源：中药或中药提取物、化学药物。 功能：麻醉用药，镇静、催眠、抗癫痫药，精神病治疗药，解热镇痛药， 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药，拟胆碱药和抗胆碱药，心血管药，抗组胺药， 磺胺类及相关药，抗病源性微生物药，抗寄生虫病药，抗肿瘤药，抗生素， 维生素和辅酶，激素等。 当然每一类药物中还可以继续细分若干小类。比如中药中可以分植物药、 动物药；精神病药又分抗精神病药、抗忧郁药、抗焦虑药等等。具体可以参 见药物类参考文献。 ? 药物的研究与开发 现在总共有原料药3500～4000种，其中有机合成药物大约占50％，动植 物药约占30％，生物或微生物药占12％，无机药物约占8％。 因此本部分主要集中讨论化学合成药物及中间体的合成。 药物及其中间体的合成 ? 药物的研究与开发 目前在众多的疾病治疗中，一般认为仅1/3的疾病可以通过药物得到满意 的治疗。 一些常见的或危害较大的疾病如肿瘤、心（脑）血管病、中枢神经系统 病、病毒、严重感染和寄生虫病、以及用于计划生育的避孕药物等，均尚需 进一步进行研究开发，以期得到高效、低毒的药物。 药物的研究开发是一项综合性很强的探索性工作，极具创造性、挑战性。 药物的研究涉及内容很多，需要多学科相互配合，需要综合应用合成化 学、药毒学、药动学、生物化学、临床医学等方面的知识。药物研发过程涉 及学科关系示意图如下： 药物及其中间体的合成 作用机理 生物系统 生物、生化、 生物物理性质 药效、毒理、代谢 相互作用信息 定量、定性 构效关系 化合物 化学、物化 、物理性质 药物设计 药物研发过程示意图 药物及其中间体的合成 ? 药物的研究与开发 化合物是提供研究的基础，可以来自很多方面。须先了解性质、结构； 通过生物系统的各项实验，了解化合物的药效、毒性、代谢以及机体的相互 作用，然后进行构效关系研究；获知上述信息后，可以用于新药的设计，或 为生物实验提供改进研究的方向。 药物的开发是在实验室研究的基础上，进行生产前的各项研究，如生产 工艺的优化、中试放大、三废治理、技术经济指标、目标市场等，其目的是 尽快实现产业化，为社会服务。 药物的研究开发，投资大，研发周期长。基本可以分为： （1）制定研究计划和实验设计：获得化合物 （2）临床前研究：包括动物实验、和极少数人体耐受实验 （3）临床实验：非常关键，一般分三期 （4）新药上市后的信息收集和反馈 药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 简 介 扑热息痛，化学名为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基苯酚。英文名为 Acetaminophenol、Paracetamol、Pacetamidophenol。结构如下： O CH3CNH OH 扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末，无臭、味微苦。易溶于 热水和乙醇，溶于丙酮。微溶于水。熔点为168～171℃。 扑热息痛为乙酰苯胺类衍生物，是非那西汀或乙酰苯胺在体内的代谢 产物。其作用与非那西汀类似，副作用较小，是安全的解热镇痛药。 药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 合成路线及选择 扑热息痛合成路线可以根据其功能基团——羟基和乙酰基的化学反应来 区分。不管哪一条合成路线，均必须经过对氨基苯酚PAP中间体。 ? 对氨基苯酚的合成 对氨基苯酚PAP，是合成扑热息痛的必需的中间体。其合成工艺有： （1）氯苯为原料，经过硝化、水解、酸化、还原得到对氨基苯酚 （2）以苯酚为原料，经过硝化/亚硝化、硫化碱还原得到对氨基苯酚； 或苯酚与苯胺重氮盐偶合酸化得到对羟基偶氮苯，再用Pd/C催化氢解得 到对氨基苯酚PAP （3）以硝基苯为原料，经过还原直接得到对氨基苯酚PAP 药物及其中间体的合成 Cl HNO3/H2SO4 Cl NaOH HCl NO2 OH NaNO2/H2SO4 OH NO NaNO3/H2SO4 0~50C 75%~80% 还原 Fe/HCl HO PhN2Cl，NaOH NO2 OH CH3OH N N Pd/C，1.5~3.0kgf/cm2 NH2 OH Na2S 乙酰化 CH3CNH OH NO2 OH 还原 Fe/HCl OH O 扑 热 息 痛 合 成 路 线 图 示 还原 重排 NO2 NHOH 苯胲 药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技