非小细胞肺癌分子靶向治疗新进展-支修益.doc

PAGE 1 - 非小细胞肺癌分子靶向治疗新进展 首都医科大学肺癌诊疗中心 首都医科大学宣武医院胸外科 支修益 肺癌是当前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。据WHO统计，全世界每年新增恶性肿瘤患者约900万例，其中有约104万是肺癌患者，占发病率的11.6%。在美国，NSCLC的发生率大约占到所有肺癌病例的85％，而且是男女癌症死亡的首位原因。随着我国人口增长和人口老龄化加剧、城市工业化和农村城市化进程加快以及人们不良生活方式的存在，肺癌的发病率和死亡率也呈现逐年增长的趋势。据全国肿瘤防治研究办公室提供的资料，预测自2000年~2005年，我国肺癌的发病人数将增加12万，其中男性肺癌患者增至33万人，女性患者增至12万人。2006年国家卫生部的资料显示，肺癌已居我国城市居民死亡原因的首位，在农村也跃升为死亡原因的第三位。说明肺癌已经成为严重威胁人类健康和生存的主要疾病。肺癌的治疗模式包括了外科手术、化学治疗、放射治疗、生物分子靶向治疗和中医药治疗。而分子靶向治疗与传统细胞毒药物不同，其特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定位点，而这些位点在正常细胞通常不表达或很少表达，具有高度选择性的杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅很少损伤正常细胞。其最大特点是安全性和耐受性极好，毒副反应轻微，临床应用具有非常大的优势，可以乐观地说：靶向治疗是进入21世纪非小细胞肺癌治疗最具希望的治疗策略。 肺癌靶向治疗的历史可以大体分为以下几个阶段: (1)“肺癌靶向治疗”的萌芽阶段;(2)“肺癌靶向治疗”新理论形成阶段;(3)“肺癌靶向治疗”从理论证实到转化为药物开发阶段;(4)“肺癌靶向治疗”临床试验和推广应用阶段。肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等。其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前最为主要的靶点。针对EGFR的生物学研究表明，EGFR是ErbB家族成员之一。由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合诸如EGF、TGFα和HBEGF一类配体而被激活。一旦EGFR与一种配体结合，就会在细胞表面形成受体同源二聚体或异源二聚体。EGFR最常见的异源二聚体化类型是Her-2。已经证明NSCLC亦能合成TGFa和HBEGF，二者均是EGFR的配体，这些生长因子似乎与EGFR形成旁分泌反馈环，其结果是在肺癌发生中起重要作用。免疫组化也已证明微血管密度与ErbB生长因子受体表达呈相反关系。Cox等发现在小细胞肺癌中EGFR与基质金属蛋白酶，尤其是MMP-9之间存在有趣的关系。EGFR信号通路通过上调MMP-9参与调控NSCLC的侵袭。因此，EGFR不仅对细胞增殖中起关键作用，在肿瘤进展、血管生成、转移扩散、凋亡受抑等方面亦起关键作用。有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。 全球首个靶向治疗药物EGFR-酪氨酸激酶抑制剂拮非替尼（Gefitinib易瑞沙）上市以来，作用于EGFR的各种靶向治疗药物纷纷进入临床并且取得较好的效果。Iressa (ZD1839，Gefitinib) Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效，采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率；采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量；ZD1839联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效应； Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。靶向治疗成功的关键是选择特异性的标靶人群，预测EGFR-TKI敏感性可选择的方法有：基质辅助激光解离吸附飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）, 免疫组化(IHC),原位免疫荧光(FISH),高解析熔解分析(HRMA),这些方法可应用于检测基因的突变，采用外周血EGFR外显子