课件：第三章-外周神经系统药物().ppt

M受体亚型选择性拮抗剂 索非那新 达非那新 M3 ，尿频、尿失禁 抗胆碱药 1.M受体拮抗剂，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 天然茄科生物碱类及其半合成类似物，如硫酸阿托品 合成M受体拮抗剂，如溴丙胺太林 2.神经节N1受体阻断剂，用作降压药 3.神经肌肉接头处N2受体阻断剂，肌松药，用于辅助麻醉。 N受体拮抗剂 神经节N1受体阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗、阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉N2受体阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。 神经肌肉阻断剂 1.去极化型肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 2.非去极化型肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛 又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。使用更安全。临床应用多为此类 以上二者的区别？ 非去极化型肌松药 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 合成的N2 胆碱受体拮抗剂 氯筒箭毒碱　 化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌松药 作用强，毒副作用大，已少用。 箭毒是南美印第安人用数种植物制成的植物浸膏，涂于箭头，动物中箭后四肢肌肉松弛，便于捕捉。 筒箭毒碱(d-tubocurarine)为从箭毒中提出的生物碱。 生物碱类N受体拮抗剂的优化 目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔10-12个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢 苯磺阿曲库铵 2,2′-[1,5-亚戊基双[氧-(3-氧代-3,1-亚丙基)]]双[1-[(3,4-二甲氧苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基异喹啉鎓]二苯磺酸盐 (2,2‘-[1,5-pentanediyl bis[oxy(3-oxo-3,1-propanediyl)]]bis[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-2-methylisoquinolinium]dibenzenesulfonate) 别名卡肌宁 结构特征 分子内对称的双季铵结构 在其季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代 代谢特点 体内发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应 生成N-甲基四氢罂粟碱和其它代谢产物，均无神经肌肉阻断作用。 N-甲基四氢罂粟碱经N-脱甲基化生成四氢罂粟碱后，与葡萄糖醛酸生成结合物由尿排出 atracurium避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题 Atracurium 的主要代谢方式：a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 Hofmann消除反应 药物在体内可按预期的步骤快速代谢失活 软药（Soft drug）及硬药——p446 软药本身有活性，在体内产生药理作用后，经预期方式和可控速率一步代谢转变为无活性、无毒代谢物，提高了药物的安全性和治疗指数。软药在体内容易被代谢失活，半衰期短。 硬药(Hard drug)，硬药是指不能被机体代谢、或不易被代谢、或要经过多步氧化或其它反应而失活的药物，消除半衰期长。 软药设计 软药设计是在药物分子中有意引入一个特定的代谢敏感点（如易被水解的酯键），在体内呈现药理作用后，迅速经一步代谢成无活性的代谢物。 阿曲库铵中季铵氮原子β位上的酯键---使易发生Hofmann降解。 艾司洛尔 Atracurium的同类药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心 1R-cis，1?R -cis的顺苯磺阿曲库铵活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。 Atracurium的同型药物 短效 长效 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵　Pancuronium Bromide 1,1′-[3a,17b-双-(乙酰氧基)-5a-雄甾烷-2b,16b-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物 (1,1′-[(2b,3a,5a,16b,17b)-3,17-bis(acetyloxy)androstane-2,16-diyl] bis[1-methylpiperidinium