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固令与前列腺癌骨转移拜耳医药保健有限公司周宁 中国前列腺癌发病趋势 前列腺癌骨转移 ? 新诊断的前列腺癌患者中，约有20%合并骨转移。在前列腺癌疾病的发展过程中，至少有65%~75%的患者将发生骨转移 ? 国内尚无确切的统计资料，但前列腺癌患者初诊时骨转移却较常见，甚至高达50%-85% 固令在前列腺癌中的应用 激素依赖性患者 伴随ADT治疗，预防、减少骨质疏松 激素抗拒性患者 减少包括骨痛在内的骨相关事件（SREs） 固令治疗ADT引起的骨质疏松 口服固令显著增加无骨痛患者比例，且一个月内快速见效 口服固令显著增加无需使用止痛剂患者比例 长期治疗中的双膦酸盐选择双膦酸盐活性与疗效双膦酸盐不良反应 双膦酸盐不同分类方式 活性≠疗效 活性：达到临床疗效所需要的药物剂量 来源：通常以动物实验为依据(in vitro) 疗效：药物在临床使用中的效果 来源：以患者症状、生化、影像指标为依据 (in vivo) 活性≠疗效 举例说明： B药1mg镇痛作用和A药10mg镇痛作用相同，B药效价是A药的10倍 活性≠疗效 举例说明： 不同活性双膦酸盐没有疗效差异 正确的双膦酸盐分类 不同分类双膦酸盐安全性 双膦酸盐药物的毒性报告 为什么含氮类双膦酸盐不良反应发生率高？ 含氮类双膦酸盐对肾功能的影响 氯膦酸盐（不含氮）良好的肾脏安全性 ONJ发生机制 BPs致ONJ的特点 1）时间越长，发病率越高。 2）BPs种类与ONJ关系密切。 3）停药不可逆 双膦酸盐应用后下颌骨坏死的发生率 国内发生的颌骨坏死 前列腺癌治疗期间注意事项 前列腺癌是一种慢性疾病，长期生存已经成为现实，而生活质量日益得到重视。 前列腺癌长期治疗要求药物有优秀的安全性 固令的安全性已经在上市后10余年中得到不断的证实 临床药学中讲到“能口服不肌肉注射，能肌肉注射不静脉注射”的经典给药原则就是基于安全的考虑。 常见的双膦酸盐分类是将双膦酸盐分成1、2、3代，这是以药物的活性和上市时间进行分类。如图所示，不同双膦酸盐的药物活性存在很大的不同 那么，活性是不是就等于疗效呢？答案显然不是这样的。我们说活性是达到临床疗效所需要的药物剂量，来源通常以动物实验为依据；而疗效是指药物在临床使用中的效果，它的来源则是以患者症状、生化、影像指标为依据 比如说，A药活性是1，B药活性是A药的10倍，达到同样的疗效时，他们的使用剂量是不同的。但是疗效可以没有差异 再比如说，糖的活性比如说是1，而糖精的活性是100，他们都可以使得我们的咖啡变成甜的，但是恐怕没有人会选择向咖啡中加糖精。 对于双膦酸盐来说，不同活性和疗效是没有关系的。英国的Cochrane研究中心的荟萃研究证实：不同分代和不同给药途径双膦酸盐没有疗效差异 我们主张的合理的分类方式是将双膦酸盐分为含氮类和不含氮类，这是根据双膦酸盐的药物结构来分类。这样的分类就可以更好的区分双膦酸盐的疗效与不良反应。 更重要的是，含氮类和不含氮类双膦酸盐的不良反应是有很大不同的。不含氮类双膦酸盐的口服剂型仅有轻微的腹泻，而含氮类双膦酸盐口服产生严重的食道炎，患者需要直立服药并保持15分钟。而静脉含氮类双膦酸盐更会产生严重的不良反应，比如说颌骨坏死、肾功能损害、眼部损害、和最常见的急性发热症状。 这种不良反应间的区别也可以从澳大利亚的官方报道中看出来，如图所示，不含氮的双膦酸盐固令，不良反应发生比例仅有0.02％，大大优于帕米膦酸的3.38％和唑来膦酸的9.49％。这说明不含氮的双膦酸盐的安全性极佳，甚至和OTC药物福善美一样。 那么，为什么含氮类双膦酸盐不良反应发生率高？这可以从他们和骨结合的能力找出答案。不含氮的双膦酸盐如固令，它和骨的结合恰到好处，因此在骨基质内成弥散状态，骨骼可以保持部分的正常代谢，不会产生骨结构的重大变化。而含氮类双膦酸盐，和骨骼结合力很高，而不容易被解离且重结合多，在基质内聚集明显，骨骼的成骨与破骨的平衡就会被打破，骨骼因此不能产生正常的“呼吸” 同时，我们还应该注意含氮类双膦酸盐对患者肾功能的影响，2003年国际肾病杂志报道了服用唑来膦酸盐治疗前后对于患者血清肌酐变化的影响，发现患者肾功能在服药期间不断下降，并出现中毒性急性肾小管坏死 而不含氮的固令，无论在肾功能正常的患者还是异常的患者中使用，均为发现任何肾功能损害。 Bayer Healthcare Company Ltd., Beijing * * Eur J Cancer Suppl. 2005;3:246 图2 激素依赖前列腺癌患者接受每月注射固令1500mg治疗（安慰剂对照）骨密度（BMD） 相对于基线的改变。接受固令治疗6个月后患者BMD显著改善（P0.0001) Elomaa I. et al; Internat. Uro.