二型糖尿病流行病学病因.pptVIP

2型糖尿病的流行病学病因及发病机理 糖尿病流行情况（一） 全球 1994年1.20亿 1997年1.35亿 2000年1.75亿 2010年2.39亿 2025年3.00亿 糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。 糖尿病流行情况（全球） 糖尿病流行情况（中国） 中国糖尿病控制状态(1997及2001） 2型糖尿病:葡萄糖毒性在发病机制中的角色 2型糖尿病胰岛素抵抗的组成 一个遗传(基因)成分 以及 一个继发的可逆性的成分 2型糖尿病遗传因素候选基因的突变或表达异常 胰岛素抵抗 －葡萄糖转运蛋白，GLUT2及GLUT4的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗 －胰岛素受体：编码胰岛素受体α亚基和β亚基的基因都位于染色体的19p，现已鉴定了近40种突变，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗。 人类基因组 2型糖尿病基因研究所面临的问题 由于以下因素导致的疾病异质性 1) 基因 (等位基因及非等位基因) 2) 基因与环境因素的交互作用 复杂的病理生理 较晚的发病 引起患者较早的死亡 诊断较为困难 发现糖尿病易感性基因的展望 根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类 临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防 研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的 开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用 基因治疗 胰岛素抵抗（IR） 机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低 主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低 包括胰岛素的敏感性?、反应性? 组织器官水平的 IR 骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮 亚细胞及分子水平的 IR 受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，拮抗激素） 受 体（胰岛素受体基因突变5种类型） 受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子） 代谢综合征 又名X综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍 包括一组导致动脉粥样硬化的症候群 基因背景的异质性→表型表达不一致 1999年WHO的工作定义建议 IGT 或 DM 和 IR 并伴有2 种以上下列成分： 高血压、高甘油三酯血症或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿 代谢综合征 高胰岛素血症 糖耐量异常和２型糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血症 内皮功能障碍 纤溶系统异常 (↑PAI-1,↑纤维蛋白原等) 多囊卵巢综合征 胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响 血浆游离脂肪酸水平的增加可使消瘦的健康人产生胰岛素抵抗 胰岛素刺激下的葡萄糖消除率 (mg/kg/min) 在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高4天即出现胰岛素分泌受损 有２型糖尿病遗传倾向的易患人群的血浆游离脂肪酸水平升高而导致的典型的胰岛素分泌模式常见于“糖尿病前期”，其特征是： 第一阶段胰岛素分泌减少 第二阶段胰岛素反应失代偿 纤溶系统的途径 PA1-1在纤溶系统的途径中的作用 颈动脉粥样硬化的危险性和PAI-1水平相关 发生动脉硬化的机率比 胰岛素抵抗和 PAI-1 PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用 在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和２型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态 胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放） 维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤 降低肝糖输出，抑制脂肪分解 一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高 胰岛素敏感性/分泌与2型糖尿病的危险因素 葡萄糖代谢总结 胰岛素敏感性评估 实践中判定胰岛素抵抗较困难 机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IR） 胰岛素产生的量（?细胞功能） 测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性 胰岛素敏感性评估 高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准） 微小模型（Minimal Model）计算公式 空腹胰岛素水平 空腹血糖/空腹胰岛素比值 OGTT血糖曲线下面积 / 胰岛素曲线下面积比值 稳态模型（Homa Model）的胰岛素抵抗指数 空腹血糖、胰岛素乘积的倒数 胰岛素耐量试验 从2型糖尿病研究中所得到的结论 2型糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要