呼吸机相关性肺损伤的炎症反应机制.pptVIP

呼吸机相关性肺损伤的炎症反应机制 邱海波 机械通气是治疗急性呼吸窘迫综合征(ＡＲＤＳ)的主要手段,但近年来的研究显示,呼吸机应用不当可加重原有的肺损伤,引起呼吸机相关性肺损伤(ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ,ＶＩＬ Ｉ),并且促使肺内炎症介质移位到血液,引发或加重全身炎症反应综合征[1,2]。在重症严重急性呼吸综合征(ＳＡＲＳ)的救治中,不适当的机械通气引起患者出现皮下气肿和气胸等ＶＩＬ Ｉ的表现。探讨ＶＩＬ Ｉ的机制,如何防治ＶＩＬ Ｉ具有重要的临床意义。 目前的研究显示,异常的机械力作用于肺组织,可激活细胞内信号转导系统,增加炎性细胞的激活和炎症介质基因的表达,导致肺内炎症反应加剧,可见ＶＩＬ Ｉ本质上是生物伤。探讨机械力学损伤导致和加重肺损伤的炎症反应机制,对于防治ＶＩＬ Ｉ具有重要的意义。 　ＶＩＬ Ｉ的临床分型 目前认为ＶＩＬ Ｉ包括气压伤、容积伤、萎陷伤和生物伤四种类型。 气压伤 　机械通气时肺内压力过高,尤其是气道平台压力过高可造成肺损伤,即气压伤。当气道峰值压力35ｃｍＨ2Ｏ时,跨肺泡压升高,导致肺泡上皮细胞断裂,肺泡气进入间质,形成间质气肿,进一步可发展成皮下气肿、纵膈气肿和气胸。高气道压力还可引起毛细血管内皮细胞及基底膜的破坏,导致毛细血管通透性增加,液体大量渗出。因此,气道压力过高导致跨肺压过高可以造成气压伤,发生肺间质气肿、肺水肿等肺损伤。 容积伤 机械通气时若潮气量过大,可引起肺泡上皮通透性增加、肺泡内液体浸润和肺水肿等肺损伤,称为容积伤。Ｄｒｅｙｆｕｓｓ比较了不同的通气条件对大鼠肺损伤的影响,结果显示大潮气量加零呼气末正压(ＰＥＥＰ)明显加重肺损伤,而高ＰＥＥＰ加小潮气量通气,肺损伤明显减轻[3]。可见,潮气量过大会导致肺泡过度膨胀,造成肺损伤。而且相对于气道压力而言,肺泡容积过大更易引起肺损伤。气压伤实际上也是容积伤。 萎陷伤 ＡＲＤＳ大量肺泡塌陷,机械通气使可复张的塌陷肺单位周期性地开放和塌陷,已扩张的小气道和肺泡与塌陷的小气道和肺泡间产生很强的剪切力(可高达140ｃｍＨ2Ｏ),由此造成肺损伤,称为萎陷伤。 生物伤 损伤性的机械通气可以造成肺炎症性损伤。近年来的研究显示,不适当的机械通气导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤、毛细血管基底膜暴露,导致局部炎症细胞激活和炎症反应放大,诱导或加重肺损伤,即引起生物伤。 大潮气量(30ｍＬ/ｋｇ)机械通气4ｈ,猪肺间质出现水肿和毛细血管周围大量白细胞聚集,22ｈ后见肺间质和肺泡腔内炎细胞浸润明显加重。与保护性通气比较,离体兔肺机械通气2ｈ,损伤性通气(大潮气量)动物肺泡灌洗液ＩＦＮ -γ、ＴＮＦ -α、ＩＬ- 1、ＩＬ- 6和巨噬细胞炎症蛋白(ＭＩＰ) 2含量明显增加。 因此,气压伤、容积伤和萎陷伤不仅是机械性损伤,从本质上更应认为是免疫生物性损伤,是由机械力诱导的,以炎症细胞激活为基础的生物学损伤。因此,探讨机械力激活细胞信号转导途径,诱发炎症反应活化的机制,对ＶＩＬ Ｉ的防治显得很有必要。 机械力诱发炎症反应激活机制 肺泡过度扩张会导致肺组织细胞产生一系列的反应。机械通气可引起细胞膜及受体变形,细胞感受外部异常的机械性刺激,并将此刺激转导成生物化学信号,传入胞内,激活细胞内信号转导系统,引起炎症介质大量产生,造成肺部的炎症性损伤。机械力如何被细胞感受以及被转化为生物化学信号并传导入细胞的机制仍然不十分明确。机械通气时,细胞可能从以下三个方面来感知异常机械力的刺激并产生炎症反应 张力敏感性阳离子通道 阳离子通道的激活在ＶＩＬ Ｉ的发生中起重要作用。Ｐａｒｋｅｒ在研究高气道压所致微血管通透性增加时发现,运用钆阻断胞膜上的张力敏感性阳离子通道后,微血管通透性明显降低[4]。由此认为机械通气时,过高的机械张力可以通过激活细胞膜上的张力敏感性阳离子通道,导致Ｃａ2+的大量内流,细胞内Ｃａ2+浓度升高致使血管通透性升高,肺水增多。研究可知,不仅血管内皮细胞,而且肺组织上皮细胞上均有此种通道。 Ｌｉｕ等的研究发现,周期间歇性牵张胎鼠肺细胞,可通过张力敏感性阳离子通道诱导快速Ｃａ2+内流[5]。Ｂｉｏｔａｎｏ等发现用微量移液管刺激气道上皮细胞后可引起Ｃａ2+通道开放[6]。Ｃａ2+是参与调节机械牵张诱导的细胞内信号转导中最重要的分子之一,它作为第二信使进一步激活胞内信号转导,从而促使炎症介质基因大量表达和合成,进而引起肺的炎症性生物伤。 细胞外基质-整合素-细胞支架途径 机械刺激信号被转导入细胞的过程中,细胞表面分子及其与细胞内的连接结构起重要作用。细胞通过与细胞支架上的整合素与细胞外基质相连,机械通气时,整合素等细胞表面的粘附分子可被异常的机械力所激活。激活的整合素通过与局部粘附激酶、ＳＲＣ家族激酶及肌动蛋白相