胰岛素信号转导与糖尿病-于.ppt

Omentin：网膜素 Hepcidin： 是调节体内铁平衡的激素,是肝脏特异性表达的一种阳离子小分子抗菌肽。 Visfatin：内脏脂肪素 具有胰岛素样的降糖作用，并可以改善胰岛素抵抗。 Adipsin/ASP： the adipocyte serine protease 3.3 肥胖、胰岛素抵抗和IRS磷酸化 　 高FFA水平是肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的共同特征。 　　FFA代谢物(如DG、Cer)增高，可激活PKCθ和PKCζ，进而激活IKKβ，使IR和IRS磷酸化。 　　脂肪细胞释放的脂肪动员激素可通过使IRS-1磷酸化，促进胰岛素抵抗的发展。 * * * * * * * GLUT4 storage vesicles 　 cAMP 糖原分解抑制 糖原合成加强 脂肪动员抑制 糖异生抑制 糖酵解/有氧氧化加强 2.5 反馈通路 　 负反馈现象： 　　　胰岛素信号通路上许多下游的激酶（如Akt、GSK3和PKCζ）也可以磷酸化上游的信号复合物，如IRS-1的丝氨酸残基被Akt和PKCζ磷酸化后，对胰岛素引起的IRS-1结合、激活PI3K功能均降低。 　 　 正反馈现象： 　　Akt引起的IRS-1某些残基的磷酸化可以增强IRS-1的信号转导。 　　另外，Akt使PTP1B的Ser50磷酸化，导致PTP1B对IR的脱磷酸能力降低。 　　多种正反馈和负反馈机制的存在有助于使胰岛素信号通路具有特异性。 2.6 脂类磷酸酶 　　负性调节胰岛素的信号通路。　 PTEN ： phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10, 又称为MMAC： mutated in multiple advanced cancers) SHIP ： SH2 domain-containg inositol 5- phosphatase) 　 　　　PTEN与PI3K的作用相反，但二者也有不同的效应。 　　　PTEN是肿瘤抑制物，PTEN的突变将引起肿瘤发生，而对代谢没有影响。 　　　敲除SHIP2基因的小鼠表现出胰岛素反应性增强，但不增加肿瘤生成。因此SHIP2对胰岛素的代谢作用起负性调节。　　 2.7 蛋白酪氨酸磷酸酶 　　　RTK信号通路中另一个常见的调节方式是RTK及其底物在蛋白酪氨酸磷酸酶（Protein Tyrosine Phosphatase，PTP）作用下脱磷酸化。 　　　现已知人类基因组有100多个基因编码PTPs。　 胰岛素受体的循环利用 ? Internalisation of the insulin receptor ? Endosome acidification ? Dissociation of insulin from insulin receptor ? Insulin receptor dephosphorylation ? Re-integration of insulin receptor into plasma membrane 　 　　　RPTPs中PTP-?、PTP-?和LAR都被认为是胰岛素作用的调节物。 　　　non-RPTPs中PTP1B和SHP-2具有调节胰岛素的作用。 　　　PTP1B可使IR脱磷酸，从而负性调节胰岛素的促有丝分裂和促代谢作用。敲除PTP1B基因的小鼠对胰岛素很敏感并不易肥胖。　 　 　　　SHP-2的SH2结构域与IR或IRS-1上的酪氨酸磷酸化模体结合，可使SHP-2的磷酸酶激活。 　　　作为胰岛素的促有丝分裂功能的正性调节物，SHP-2参与Ras和MAPK依赖的信号通路。 　　　研究表明，SHP-2显性负突变的转基因小鼠可导致胰岛素抵抗。　 2.8 与细胞GLUT4转位有关的信号通路　　　 胰岛素促进脂肪细胞和骨骼肌细胞摄取葡萄糖的功能，是由胰岛素敏感的GLUT4从细胞内转位到细胞表面介导的。GLUT4转位一般包括4个步骤： ? 信号转导 ? GLUT4贮存囊泡(GSV)转运 ? 锚定 ? 融合 C3G激活小G蛋白TC10促进GLUT4转位 　 　 三、胰岛素抵抗的分子基础 　　胰岛素抵抗是靶细胞对正常循环中的胰岛素水平不反应。表现为胰岛素激活的葡萄糖转运及脂肪细胞和骨骼肌细胞内糖代谢的降低，高糖对肝脏葡萄糖外运的抑制能力受损，结果糖和脂类代谢失常。 　　 　 　　对于胰岛素需求的增加，胰腺β细胞却不能产生相应的代偿反应时，就导致葡萄糖稳态的破坏并发展成葡萄糖耐受，进而发展成糖尿病。 　　胰岛素抵抗在分子水平是胰岛素信号转导受损的结果，其原因是IR或其下游的效应分子的突变或翻译后修