先导化合物结构优化策略（三）课件.ppt

另外,还可以使用离体的脑血管和内皮细胞进行测定,如小牛脑毛细血管内皮细胞(BMEC)模型等。这些方法较体内测定模型省时省力,且保留了酶和转运体等特征;但在体外培养的过程中,转运体表达会逐渐降低,且实验条件缺乏整体的神经?体液调节机制。 * 3.3体内测定模型 体内测定模型可以提供准确的数据,但是也存在筛选方法相对昂贵、操作繁琐且不能实现高通量筛选等缺点。常用的体内测定模型有体内药动学测试、脑摄取指数、原位脑灌注、静脉注射法、定量自动射线照相法、脑微透析法、脑脊液测定法、正电子成像法和核磁共振成像法等。 * * 4通过结构优化改善血脑屏障透过性质 综合考虑中枢药物的特征及药物进出血脑屏障的特点,通过结构优化可以有效地改善化合物透过血脑屏障的能力。常用的优化策略包括:针对被动扩散的改造——增加脂溶性、减少氢键供体、简化分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基以及前药策略等;针对主动运输的改造——将化合物修饰为主动转运体的底物;针对外排率较高的化合物——规避易被外排转运体识别的基团。 * 4.1针对被动扩散的改造策略 4.1.1增加脂溶性 研究表明,脂溶性高的化合物更易透过血脑屏障,且能较快地达到分布平衡。因此,在改善血脑屏障透过性质时,可以通过引入脂溶性基团(如氟、氯)、替换大极性基团等策略增加化合物的脂溶性。 * 如化合物4(AZD3839)是AstraZeneca公司报道的用于阿尔兹海默症治疗的BACE1抑制剂。研发过程中,通过引入氟、甲基、二氟甲基等脂溶性基团增加化合物血脑屏障透过能力。在吲哚环引入氟后,嘧啶环2、6位分别引入一个甲基得到化合物2,其eLogD由0.7增加到1.4,同时,Papp由3.4×10?6cm·s?1提升至1.9×10?5cm·s?1;当嘧啶环2位引入甲氧基取代后(3),化合物eLogD增加到2.0,同时Papp提升至2.1×10?5cm·s?1,但该化合物甲氧基的存在使得其代谢稳定性较差;当嘧啶环2位引入二氟甲基后(4),其eLogD由0.7提高至2.0,同时Papp由3.4×10?6cm·s?1提升至3.4×10?5cm·s?1,大大增加了化合物的透膜性质。AstraZeneca公司通过对化合物活性、Caco-2细胞透膜性质、代谢稳定性、hERG毒性等性质综合衡量后,选择了化合物4作为临床候选药物,目前该化合物处于临床 I期研究中。 * 化合物(S)-8(RG1678)是Roche公司报道的第一个选择性GlyT1抑制剂,用于精神分裂症的治疗。向化合物5引入氟后,化合物6的脂溶性及脑通透性均有一定的提高,其cLogP由3.92提高至4.13,B/P由1.10提升至1.15。引入极性的吡啶环时,化合物7的脂溶性下降,cLogP由3.92降为2.82,B/P由1.10降低至0.2;然而,再次引入脂溶性的氟原子,获得了活性和脑通透性质均更好的化合 物8。目前,化合物(S)-8已经进 入临床II期研究,用于精神分裂 症的治疗。 * 化合物11(JNJ是Janssen公司研发的mGlu2受体正向变构调节剂,是潜在的抗焦虑和治疗精神疾病的治疗药物。通过改变其骨架取代基R1和R2,较大的改善了化合物的脂溶性。不同的取代基对给药后的血和脑内药物浓度有较为明显的影响。如当R1为-CH2CF3时,在R2位引入脂溶性更强的Cl原子,其脂溶性有了较大的提高(化合物9和10)。通过引入环丙甲基和CF3取代基,进一步改善了化合物的脂溶性,获得了临床候选化合物11。 * 化合物12是喹哌嗪类5-HT3激动剂,可调节中枢的乙酰胆碱释放,用于神经变性和失调疾病的治疗。然而大鼠静脉给药后,化合物12血脑屏障通透性较差,其B/P值仅为0.1。通过引入极性较小的羟甲基后,化合物13的脂溶性大大提高,cLogP由0.19升高至2.3,B/P达到20.3。化合物12具有羧基,在生理条件下,易在体内以离子状态存在,难以透过血脑屏障,通过羟甲基替代羧基,不仅使化合物的脂溶性有了较大的提高,同时避免了羧酸基团,极大地改善了化合物的血脑屏障通透性。 * 增加化合物的脂溶性可以有效的改善血脑屏障通透性,然而也可能对血脑屏障通透性带来负面效应。按照“药动学规则”,增加化合物的脂溶性往往会增加其在脑中的非特异性结合,这将会降低脑细胞外液中游离化合物的浓度,从而降低化合物的活性。因此,进行脂溶性的结构改造时要注意平衡各项参数,既要优化化合物的通透性,又要减少与脑蛋白的非特异性结合,提高脑内的药物浓度。 * 4.1.2减少氢键供体 中枢药物普遍具有更少的氢键供体数目,且许多具有裸露NH的化合物具有较为明显的P-糖蛋白外排,故减少化合物氢键供体是中枢药物优化的重要改造策略之一。常用减少氢键供体的方法包括:封闭氢键供体、生物电