基因毒性杂质培训与讨论20151025.ppt

基因毒性杂质培训及讨论 2015.10.20 一、基因毒性杂质基本信息 基因毒性杂质介绍 基因毒性杂质文件 二、ICH M7介绍及实例讨论 M7适用范围介绍 基因毒性杂质评估及分类 基因毒性杂质控制策略 三、问题讨论 目录 基因毒性杂质基本信息 杂质的分类： Q3A/B/C/D： 有机杂质：起始物料、副产物、中间体、降解产物等 无机杂质：重金属或其他残留金属、无机盐；其他（如滤纸、活性炭） 残留溶剂 M7M7 Addendum： 基因毒性杂质 ICH外的杂质： 外源性污染物：微生物，内毒素等。 多晶型：晶型杂质。 什么是基因毒性杂质 是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。 基因毒性包括致癌性和致突变性： 致癌性主要指诱变性致癌： 第一级(Group 1)致癌物：对人类为确定致癌物。 第二级，对动物致癌性明确，对人类致癌性不确定 致突变 致突变性和致癌性紧密相关。现在发现的毒物，致癌性强的，70% 都有比较强的致突变性 致癌物分成两大类： 1、遗传毒性致癌物，通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性； 2、非遗传毒性致癌物， 通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（ 如促进细胞过度增殖等）。 什么是基因毒性杂质 1970 年代，James 和Elizabeth Miller 夫妇在研究“烷化剂”和“酰化剂”的致癌性的基础上，提出了“亲电性致癌论”。成为多个商业化和非商业化的毒性预测软件的理论基础。 常见的基因毒性物质 苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺 化疗药物，不良反应是化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。 氨基糖甙类抗生素 为什么研究基因毒性杂质呀？ 。 甲磺酸奈非那非（维拉赛特锭）事件 一种用于HIV治疗的抗病毒药物，1997年FDA批准，罗氏1998年欧洲上市 罗氏2007年6月接到6名患者投述DNA序列异常 罗氏2007年6月召回产品，EMEA暂停上市 发现储存罐中乙醇残留，放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppm 去掉存储罐，增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm EMA对新工艺重新进行了评估、对工厂进行现场检查 2007年10月，Roche重新获得上市许可 甲磺酸奈非那非（维拉赛特锭）事件后续 2008.01.24 EMEA关于要求进行基因毒性杂质评估的函件 函件内容针对所有药品中含以甲磺酸盐，羟乙基磺酸盐，对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐形式存在之药物活性成分之上市许可持有人 以TTC法对该类杂质进行限度控制 哪些化合物是基因毒性杂质 欧盟发布的警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。 或进入The Carcinogenic Potency Database (CPDB)， 里面有1547 种致癌物质的列表，结构式，CAS 号，作用部位， TTC 值等一系列信息。 Ashby 等人总结出来18 种警示结构的模型，并将这些结构特征整合到一个“超级致癌物”虚拟分子结构中 哪些化合物是基因毒性杂质—警示结构 基因毒性杂质基本信息 基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍 遗传毒性杂质指南：控制，检验和风险评估 指南类别 指南名称 遗传毒性杂质控制指南 PhRMA 意见书：测定、检验和控制药物中特定潜在遗传毒性杂质的基本原理 (2006)。 EMA：遗传毒性杂质限度指南。 EMA安全工作组 (SWP)：关于遗传毒性杂质限量指南的问答 FDA 行业指南（草案）：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质：推荐方法 (2008)。 ICH M7：诱变性杂质评估和控制 遗传毒性试验指南 ICH S2：人用药物的遗传毒性试验和数据解释。 EMA：草药物质/制剂遗传毒性评估指南 (2008)。 遗传毒性和致癌性物质的风险评估 欧盟委员会健康与消费者保护局：遗传毒性和致癌性物质一般风险评估的方法学和途径 (2009)。 有关基因毒性杂质的指南 EMEA （欧洲药品局） 2006年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并自2007年1月1日起正式实施。 该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。弥补了ICH Q3不足 引入了毒理学关注阈值 (TTC) 的概念及其取值 提出了遗传毒性杂质可接受性评估的决策树 FDA 2008年12月正式签发：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质，推荐方法 (2008) 。 继EMEA指南发表的适用