化学药物设计及开发前沿.pptVIP

研究小分子和大分子的立体空间和化学键力的相互作用，是合理药物设计的重要内容。为了直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用，早期的研究者用示意图和各种分子模型来进行研究。 二氢叶酸还原酶的分子模型… 计算机辅助分子造型术既可以在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型，而且可利用多年来计算机化学（Computer Chemistry）的成果，在这些模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用。 利用这种图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意剪裁、连接、建造和组合分子，使之适应所作用的大分子。 小分子和大分子结合的示意图… 计算机辅助药物设计现包括一系列用于药物研究的计算机图示和计算方法，主要有：分子造形术(Molecular Model)，分子作用力学方法(Molecular Mechanics)，分子动力学方法(Molecular Dynamics)，静电学方法(Electrostatics)，量子力学方法(Quantum Mechanics)，计算化学方法(Computational Alchemy)，对接术(Docking)，从头设计法(De Novo Design)，构象分子场分析方法(Conformational Molecular Field Analysis，Comfa)，3-D定量构效关系(3-D Quantitative Structure-Activity Relationships，3-DQSAR)，药效团建模法(Pharmacophore Modeling)等。 广义的计算机辅助药物设计也包括利用计算机搜寻，检索资料，处理信息。如现在建立的受体和酶的X-衍射数据库，蛋白质的立体结构数据库。组合化学（Combination Chemistry）和高通量筛选（High Throughput Screen）也都必须使用计算机处理。 在用计算机辅助药物设计时，可根据受体的化学和几何结构是否已知，把研究的问题分成两大类：对接问题和确定药效团问题。 如果受体的结构已知，目标为设计可置于受体的连接腔里，形成低内能的受体-药物复合物的小分子药物。该问题简称为对接问题。 实际上迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核磁共振技术法详尽研究过的受体的数量较少，大部分受体的三维结构都不清楚。一般是通过实验发现受体的配体，利用这些配体的几何结构和化学特征，通过计算机的帮助得到受体的信息，特别是得到该类药物的药效团(Pharmacophore)。该类问题简称为确定药效团问题。 现已有一些成功的实例的报道。例如美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究。先利用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构。再以化合物结构数据库中分子形状进行对比，叠合，打分。然后对分数高的进行合成和活性筛选。 依照他们与蛋白质表面形成氢键能力的大小；分子侧链被酶的底物包容的情况及合成的难易程度，筛选出一个化合物，溴哌醇。其羟基恰好可以与酶活性部位的天冬氨酸作用。对进一步修饰改造的氟哌啶醇及还原的羟基哌啶醇所进行的活性测定表明其对HIV蛋白酶有抑制活性，并具有很高的选择性。这说明用计算机数据库方法寻找先导化合物是可以成功的。 计算机辅助药物设计方法现已在制药工业中得到广泛的应用。很多用于计算机辅助药物设计的软件已经商业化，也有很多数据库被商品化或可免费使用。 据报道：现在每项有一定规模的新药研究工作中，计算机辅助药物设计的研究都是一部分基本的研究内容；现在世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术以加速新药的研发速度。 临床候选药物的研究与开发 新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间… 一、临床前体内外药效学评价 有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。 药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药药效学评价一方面评选新药，另一方面是发现新药。 1．药效学研究的内容： 新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。 2．药效学研究的目的 药效学研究的目的： ①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效 ②确定新药的作用强度 ③阐明新药的