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生 化 遗 传 学Biochemical Genetics 英国内科医生Garrod（1902）发现尿黑酸尿症等4种人类遗传病进行了认真观察，发现尿黑酸尿症(及白化病、戊糖尿症和胱氨酸尿症)中存在着一种涉及化学过程的遗传性紊乱，导致代谢障碍而造成的结果。 1949年，曾两度获得诺贝尔奖的Pauling等发现镰形细胞贫血患者的Hb与正常的电泳速率不同。他认为这是由于这两种Hb分子间存在着化学差异，并首次提出分子病(molecular disease)概念。 代谢异常机理 Gene AB BC C/D transcription mRNA translation Enzyme S(底物 ）A↑ B↑ C↑ D↓ E F 代谢旁路开放 第一节 先天性代谢缺陷 基因突变使酶活性降低或失活，可表现： ①酶完全不能合成； ②酶结构异常； ③酶降解速率加快； ④酶合成速率减慢以致量减少； ⑤干扰辅因子的吸收或合成，改变辅因子在酶分子上的结合。  1.糖代谢异常,如半乳糖血症、糖原贮积病等;  2.氨基酸代谢异常,如苯丙酮尿症、白化病等。 3.脂类代谢异常，如神经鞘脂贮积症。 4.嘌呤嘧啶代谢异常，如自毁容貌综合征。 5.卟啉代谢异常，如急性间隙性卟啉病等 。 6.溶酶体酶异常，如粘多糖贮积病等。 7.类固醇代谢病，如先天性肾上腺增生症等。 8.维生素代谢异常，如遗传性维生素D依赖性佝偻病。 9.药物代谢异常，如无过氧化氢酶症等。 糖原贮积病是一组由糖原合成或降解紊乱引起的疾病，涉及到13种以上的酶缺陷。本病可分为13个亚型。主要累及肝或肌肉。但有的也伴有心脏、肾和神经系统的损害。本病不同类型甚至同一类型之间，其严重性和预后都不全相同，有的症状非常严重，有的则较轻。 患者溶酶体中分解酸性粘多糖(GAG)的有关酶缺陷，使GAG在各种组织细胞内贮积。几乎所有患者都有面容粗陋、骨骼畸形和不同程度的智力障碍；病变呈进行性多脏器和组织受累。 1964年Lesch和Nyhan描述了一种病例，患儿发作性地咬伤自己的指尖和口唇，或将自己的脚插入车轮的辐条之间，患儿一边因疼痛而悲叫一边仍继续这种自残行为。故本病也称为自毁容貌综合征或Lesch-Nyhan综合征。以后研究表明，本病是由于HGPRT缺陷所致，故又称HGPRT缺陷症。基因定位于 Xq26 ~ q27.2。 血浆蛋白病是由于血浆中非酶性蛋白质的结构异常或缺失所引起的一类疾病。  3.Ehlers-Danlos综合征 遗传异质性：各种亚型：EDSⅠ-EDS Ⅸ等，EDS Ⅳ型病情最严重（AD或AR）。 由于受体蛋白的遗传性缺陷而致的疾病称为受体病(receptor disease)。  受体病常见的有：家族性高胆固醇血症;肥胖性抗胰岛素糖尿病；抗利尿激素受体缺陷所致的肾性尿崩症和睾丸女性化等。 膜蛋白病以附着于肌膜上的肌养蛋白 (dystrophin)遗传缺陷为代表的假肥大型肌营养不良(DMD)和表型较轻的良性假肥大型肌营养不良症(BDM)加以讨论。 1.解释下列名词 先天性代谢缺陷 分子病 遗传性酶病 异常血红蛋白 受体病 转运病 膜蛋白病 沉默基因 漏出基因 2.试按照代谢途径阻断的发病机理对先天性代谢缺陷进行分类，每类举出一种病种说明其发病机理。 3. 简述血红蛋白病发生的分子机理。 5.试从遗传角度简述HbS、HbBart、HbH病及重型β地中海贫血等的发病机理。 6.试表列家族性高胆固醇血症、Wilson病、DMD的遗传缺陷、发病机理及典型的临床症状。 7.一异常Hb的α链有172个氨基酸组成；另一异常Hb的β链有144个氨基酸组成，试从分子水平说明是怎样产生的?  8. 对PKU患儿，从婴儿期就喂以苯丙氨酸含量低的食物，结果智力发育正常，这一事实证实了什么? 参考文献与网站 1 李 璞主编. 医学遗传学，北京：北京大学医学出版社，2003 2 杨保胜等主编. 医学遗传学—原理与应用，第2版，