尼可地尔在急性心衰治疗中临床研究(含备注).ppt

2003《中国心力衰竭流行病学调查及其患病率》显示，我国目前35-74岁成年人中约有400万心衰患者，上表也显示，随着年龄的增长，患病率也逐渐升高。 而在这400万的庞大的患病人群中，约有80-85%是在原有慢性心衰基础上转变而来，而急性心衰最终的走向，很大部分导致死亡。该研究中也表明，急性心衰预后很差，住院病死率为3％，6个月的再住院率约50％，5年病死率高达60％，因此，急性心衰的治疗具有相当重要的临床意义。 06年欧洲心衰指南、09年美国心衰指南以及14年中国心衰指南均推荐血管扩张药是急性心衰首选的一线药物。 而在刚才我们已经听过李爽为大家介绍尼可地尔的扩血管机制以及在心绞痛领域的应用，接下来，我们再次来温习一下尼可地尔独特的双重扩血管机制。 早在1989年，美国心脏病杂志中就已指出，尼可地尔是一种全新的化合物，它兼具类硝酸酯类和钾离子通道作用。 1984年即作为抗心绞痛药物在日本上市；到了1993年，为了给心血管急危重期提供有力武器，针剂投入临床，特别用于不稳定型心绞痛和急性心衰的治疗；相继针剂，2012年，属于中国人的注射用尼可地尔瑞科喜已在中国应用于临床。 * 1989年美国心脏病杂志中已经指出，尼可地尔是一种全新的化合物，它是一种以烟酰胺为基本骨架，同时具有硝酸基的化合物，它的硝酸基结构，赋予了它类硝酸酯的作用，可以扩张大冠脉，舒张容量血管，从而达到减轻前负荷的作用。而它的烟酰胺结构赋予了它独特的细胞膜和线粒体上双重的钾离子通道开放作用，该作用可以扩张微小冠脉，增加冠脉血流，从而达到降低后负荷，模拟缺血预适应，保护心肌的效果。双重机制，协同作用，保护心脏。 * * 目前尼可地尔的药理作用已非常明确，它通过开放血管平滑肌上的钾离子通道，引起钾离子外流，导致细胞膜出现超级化，而超级化会抑制电压依赖的钙离子通道的开放，导致钙离子内流减少；它也可以通过硝酸酯类的作用，直接激活鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷生成增加，它的增加一方面会降低收缩蛋白对钙离子的敏感性，另一方面可以激活钙离子泵，将钙离子导出，从而减少细胞内钙离子的浓度；最终起到舒张血管，增加血流供应的作用。 在类硝酸酯作用中，尼可地尔也体现了无耐药的特性。众所周知，硝酸酯类药物需要与细胞内SH基结合产生NO，才可以激活鸟苷酸环化酶，进而使血管扩张。而由于长期的口服以及持续的静脉滴注，容易导致巯基耗竭，影响NO的生成，产生耐药性。而尼可地尔中的硝酸醇结构则可以直接激活胞浆鸟苷酸环化酶，增加cGMP，由于这一作用不依赖NO的生成，因此不存在巯基消耗的问题，不存在硝酸酯类的耐药性。 同时尼可地尔独特的钾离子通道开放剂作用也体现了在扩张冠脉血管上的卓越优势。1988年，发表在日本脉管血上的一项研究发现，对于冠脉直径≥200μm的大冠脉，硝酸甘油和尼可地尔均有扩张作用，且斜率相近。然而对于冠脉直径介于100-200μm的小冠脉或阻力血管，只有尼可地尔体现了扩张作用。 * 那么对于更小的冠脉直径，尼可地尔是否依旧具有扩张作用呢，1995年的一篇基础研究表明，尼可对直径小于100微米的冠状动脉微血管的扩张作用更为显著。 * 上述研究已经表明，尼可地尔独特的扩张微小冠脉血管的作用，那它对冠脉血流的影响又会怎样呢？在1994年的一项研究对此进行探讨：在开胸狗的左前降支处分别静脉注射尼可地尔，和使用格列本脲预处理后再静脉注射尼可地尔，其中格列本脲是钾离子通道抑制剂，研究发现，两组在对冠脉直径的影响上均起到扩张作用。而下图则表明，在大冠脉扩张相似的情况下，尼可地尔的K离子通道开放作用显著扩张微小血管，有效增加冠脉血流由大冠脉向微小冠脉的流动，从而增加冠脉血流，改善心肌灌注。 尼可地尔有扩张各级冠脉，增加血流的基础是否在临床上也具有同样的获益呢？1991年，在日本进行的注射用尼可地尔治疗不稳定心绞痛的多中心随机双盲试验中，选择硝酸异山梨醇酯注射液作为对照药。结果发现：尼可地尔组心绞痛发作完全消失的占75.0%（27/36），而硝酸异山梨醇酯注射液组53.8%（21/39），两组间疗效有显著差异（p0.01）。 由辽宁省心血管重点学科带头人曲鹏教授牵头的瑞科喜临床总结报告中证实，瑞科喜治疗不稳定性心绞痛的疗效确切，在持续用药的48h治疗期内，瑞科喜组有90.3%患者未再发生胸痛，而硝酸甘油组仅为76.6%。 * 对静息心电图改善的有效率，两组差异显著，从第12小时开始，组间差异即有统计学意义，尼可地尔组心电图改善的有效率始终为硝甘组的1倍以上，至第48小时，尼可地尔组心电图改善为29%，硝酸甘油组仅为6.7%。 * 以上我们已经温习了一遍尼可地尔独特的双重扩血管机制，那么，尼可地尔对于急性心衰综合征的获益有没有临床研究呢？2010年6月和7月两篇均发表在Journal of Cardi