肿瘤分子靶向治疗.doc

实用标准文案 精彩文档 肿瘤分子靶向治疗 ２１世纪抗癌新曙光——分子靶向治疗，分子靶向治疗是现在肿瘤治疗领域的突破性和革命性的发展，代表了肿瘤生物治疗目前的最新的发展方向。 靶向治疗分为三个层次，器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法[1]。 分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化疗药物治疗难以实现的临床目标（表1）。 表1 分子靶向药与传统化疗药的比较 传统化疗药 分子靶向药 作用靶点 DNA、RNA或蛋白质 特定蛋白分子、核苷酸片段 选择特异性 差 强 治疗效果 差别很大 效果明显 不良反应 消化道和造血系统 少有，但有独特反应 分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展，主要是：对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；DNA重组技术的进展；杂交瘤技术的广泛应用；体外大容量细胞培养技术；计算机控制的生产工艺和纯化等。特别是2000年人类基因组计划的突破, 成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子ＤＮＡ的又一座新里程碑,与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿：基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。 肿瘤分子靶向治疗策略 1.寻找新的分子靶点 寻找可供治疗干预的分子靶点，其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异。随着基因组学和蛋白组学研究的发展，将不断涌现出新的分子靶点，为肿瘤分子靶向药物的研究提供理论依据。这些靶点包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等， 其活性在肿瘤组织都有所变化，是抗癌药物的筛选的目标靶点（表2，图1）。 表2.分子靶点按作用机制的尝试分类： 作用的主要环节 作用机制或靶点 代表药物 细胞增殖 抑制CDK，cyclin活性 HMK1275 细胞凋亡 Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL G3139,Forminivirson/ 信号转导通路 PKC ISIS 3521, SCH66336, LY317615 Ras途径 EGFR，PDGFR等 ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab raf kinase BAY 43-9006，ISIS 5132 MAPK R115777, BAY 43-9006 血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF Bevacizumab 血管生成抑制因子 Angiostatin,Endostatin 肿瘤转移、侵袭 基质金属蛋白酶(MMP) Marimastat 肿瘤耐药 P-gp XR9576 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等 致病基因 抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA 修复、去除致病基因 同源重组、基因敲除 其他 端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子 2.设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑：（1）与靶分子高特异结合；（2）与靶分子结合时呈高亲合力；（3）分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透；（4）稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期；（5）与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。同时，还应与新技术、新方法结合，不断地完善分子靶向抗肿瘤药。 3.分子靶向治疗前的寻靶工作 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交（FISH）等 图1. 部分靶点作用机制 技术正确的寻找分子靶标，根据其结果筛选合适的靶向药物。每一个分子靶向 药物都是针对一个异常的肿瘤靶点分子，由于肿瘤的复杂性，并不是同一种肿瘤必然都有同样的相应异常的靶点，相反不同肿瘤可能有相同异常靶点，必须先检测后治疗，做到“有的放矢”。 4.个体化治疗 所谓个体化治疗，就是要根据具体病