国家自然基金标书-范例.pdf

报告正文 （一）立项依据与研究内容 1立项依据 肝纤维化是严重威胁人类健康的重要疾病之一，迄今没有满意的治疗方 法。目前国内外绝大多数学者认为，肝星状细胞（hepatic stellate cell ，HSC ） [1] 激活是肝纤维化的关键，抑制HSC的激活对肝纤维化的防治有重要价值 。 粉防己碱（tetrandrine ，又名汉防己甲素）是中药粉防己（Stephan ia tetrandra S Moore ）的主要有效生物碱成分，具有广泛的药理作用。抗肝纤 维化是Tet 的重要应用领域之一。我们研究室在过去的十几 中，对Tet 抗 肝纤维化作用及机制进行了系统研究，证实Tet 是抗肝纤维化有效药物。然 而，由于Tet 的剂量安全范围较小，以往研究发现的抗肝纤维化有效剂量与 中毒剂量比较接近，故成为限制其临床应用的重要因素。近 国内Tet 抗 纤维化研究也由此逐渐走向低谷。为减少毒副反应，拓展该药物的临床应用， 我们近四年从降低Tet 的单药剂量、联合用药及改造药物毒性基团等方面进 行实验性探索。新近，我们在国内外首次发现，低浓度Tet 能上调转化生长 因子 （transforming growth factor factor ，TGF- ）抑制性信号分子Smad 7 表达，调控 TGF- -Smad 信号通路，抑制体外培养静止期 HSC 活化，阻断 TGF- 1 促静止期HSC 活化效应，Tet 还诱导活化HSC 活化逆转。部分最新 研究成果已经整理成文发表在本领域有一定影响力的SCI 索引源期刊上，并 被SCI 收录(收录号 IDS Number : 963XN )[2] （相关文章参详见申请人简历及 附件二、三）。这些全新研究成果进一步增强了我们开发这一传统中药的信 心。 TGF- 1 是目前认识的最重要的促肝纤维化因子。抑制TGF- 1 对HSC 的 [3] 作用一直以来均是抗肝纤维化重要着眼点 。Smad 7 是HSC TGF- 信号通 路的最主要负反馈调节信号分子，上调Smad 7 是抑制TGF- 对HSC 不良生 [4] 物效应的有措施之一 。在肝纤维化过程中，TGF- 信号通路 与整合素信 号通路存在密切联系。这表现在三个方面：①XXXXXX 。②XXXXXX 。③ XXXXXXXXX 。 综上所述，XXXXXXX ，如能XXXXXX ，可进一步实现XXXXX 治疗。 基于以上研究结果，我们研究室在国家自然科学基金资助下，过去三 中应用化学方法合成了RGD 和M6P ，并将RGD 与M6P 结合成一新型复合 分子RGD-M6P ，研究比较了它们对HSC 靶向性及在抑制其功能中的作用（项 目名称：RGD 修饰细胞生物信息调控分子和缀合基因的功能研究，编号： ）。我们的研究发现，RGD 和RGD-M6P 均可抑制HSC 活化。RGD 在抑制TGF- 激活同时，还可阻止HSC 与ECM 结合，阻断整合素信号转导。 研究 发现，M6P 能提高RGD 作用于HSC 的靶向性，增加其局部浓度，使 [14] RGD-M6P 显示出较RGD 更强的抑制作用 。我们首次证实，新型复合分子 RGD-M6P 用于抗肝纤维化治疗，无论在对HSC 靶向的特异性， 是多位点 联合作用方面，都优于单一的含RGD 序列的肽段或M6P （参见基金结题摘 要，相关文章参见申请人简历及附件四）。 RGD-M6P 新型复合分子的研制成功及其对 HSC 靶向与抑制功能的发 现，有助于我们去研究更多的 HSC 靶向选择性高、局部作用强、系统毒性 小的新型药物和(或)制剂，从而提高药物的疗效、减轻毒性反应。结合我们 对 Tet 药理