课件：核苷(酸)类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性-李海.ppt

* * * * * * * * * * * * * * 我们已经认识到大多数慢乙肝患者都需要进行长期的抗病毒治疗。 在慢乙肝的抗病毒治疗中，存在相关的因素会影响治疗的选择、疗效及安全性等，如患者因素——包括年龄、性别、种族、是否有吸烟饮酒的生活习惯、是否怀孕、用药的依从性及是否联合用药等；疾病因素——包括是否存在重叠感染、严重的肝脏疾病、心血管疾病风险及其他伴发疾病等。 因此，慢乙肝的长期治疗需要考虑多种影响因素。 * 在慢乙肝患者的长期治疗中，应特别关注患者肾脏、心脏及骨骼等重要器官的健康状况。 慢乙肝感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是慢乙肝肝硬化患者的常见症状 在亚裔美国人群中，慢乙肝感染与2型糖尿病的发生密切相关 在2型糖尿病患者中，慢乙肝感染提高了患者肾脏终末期疾病的风险 慢性病毒性疾病如慢乙肝可导致肾脏损伤和肾功能障碍 具有肾毒性的药物可能进一步增大慢乙肝患者肾损伤的风险 因此，慢乙肝患者要想实现长期治疗就必须重视患者的整体健康状况，否则患者可能因治疗中的不耐受发生而不得不中断治疗，甚至出现更加严重的健康损伤。 * * * 一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性HBV感染人群中，肾功能减退或肾脏异常情况的发生率，研究人群为260例处于非活动期及活动期(准备接受核苷类似物治疗)的慢乙肝病毒表面抗原携带者[HBsAg(+)]，即HARPE研究结果显示： 45.5%的患者有肾功能损害 (eGFR 90mL/min)； 面对如此庞大的肾功能损害人群，2012年ESAL指南和HARPE研究提出： 对所有患者应进行基线肾脏风险评估； 抗乙肝病毒治疗前和治疗期间定期监测肾功能； 那慢乙肝患者肾脏损害风险因素有哪些呢？ SE6141129275 肾脏的排泄过程包括肾小球的滤过和肾小管的分泌和重吸收。 动画1和2：核苷及核苷酸类药物在肾脏的排泄方式包括肾小球滤过和肾小管分泌。 动画3和4：核苷及核苷酸类药物经肾小管分泌的过程。包括 动画5，6和7：核苷酸类药物转出肾近曲小管的多药耐药相关转运转运蛋白-4（MRP-4）如果受到抑制，会导致核苷酸类药物在肾小管细胞的聚集，从而导致肾小管损伤。 肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异常等线粒体毒性有关， 另一方面与转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，在肾小管细胞聚集升高有关 注：有机阴离子转运蛋白-1（OAT-1）, OAT-3是TDF从血液进入肾近曲小管细胞的转运蛋白，多药耐药相关转运蛋白-4（MRP-4）是将TDF转出肾近曲小管细胞的转运蛋白 * 对于肾功能正常的慢乙肝患者，在治疗药物不同的情况下，对肾功能监测的频率也不同。 TDF:用药第一年，肾功能 (肌酐清除率和血磷) 每4周监测一次，之后每3个月监测一次 ADV:用药后，每3个月监测一次血清肌酐水平 ETV:无常规肾功能监测要求 * 根据SmPC关于核苷（酸）类药物治疗中肾功能不全患者的用药推荐： 如表所示，随着血清肌酐清除率的下降，核苷（酸）类药物的用药间隔不断增大。但核苷酸类药物TDF治疗中，肌酐清除率＜30 ml/min 或透析患者不推荐使用TDF；若无替代治疗，延长使用间隔。 * 一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，纳入319例慢乙肝患者（76%男性，平均63岁，57%出现肝硬化），TDF/ADV±LAM治疗42（3-102）个月（n=239），LAM治疗37（16-183）个月（n=20），ETV治疗18（3-32）个月（n=60），测定患者腰椎和股骨处的骨密度。 研究结果显示，老年、女性及长期核苷酸类药物如ADF、TDF治疗是患者骨密度降低的独立风险因素。 * 低磷血症：成人血磷 0.75mmol/L, 儿童 1.4mmol/L 机理：ADV作用于近曲小管，近曲小管细胞基底外侧膜上的人肾脏阴离子转运蛋（HOAT）可以主动摄取血液中的阿德福韦酯，将其转至肾小管细胞内；再由多药抗性蛋白（MRP）将进入细胞内的阿德福韦酯从近曲小管细胞的顶侧面主动分泌到近曲小管的尿液中并排出体内; 当ADV剂量过大，或者药物转运蛋白功能异常时，即可导致近曲小管细胞内的药物浓度升高，造成细胞内线粒体损害，肾小管功能障碍; 肾近曲小管功能障碍时，对磷的重吸收减少，可导致低磷血症。 * 病例：男性，40岁，出现无创伤性骨痛（膝关节、踝关节及几处肋骨）5个月，伴防痛步态。患者有慢乙肝病史，接受LAM 100 mg/d治疗 43个月，在过去的29个月与ADV 10 mg/d联合治疗。患者为缓解疼痛间断使用过盐酸曲马多。ALP升高。 患者全身骨扫描表明膝关节软骨和几处两侧肋骨对追踪物高度摄入，诊断为继发于ADV治疗所致的范科尼综合征的低磷酸盐血性软骨病。ADV停药1