课件：抗结核治疗过程中保肝药物的选择.ppt

如何防护抗结核药物所致肝损伤 一、抗结核药物所致DILI的定义 抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。 血清生化检测显示：ALT2倍正常值上限(ULN)或结合胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN。 中华医学会结核病学分会. 抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 10(36): 732-735. 抗结核药所致DILI ——是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产 物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产 物的变态反应所致病理过程。 ——血清生化检测标准： ALT2倍正常值上限(ULN); 或结合胆红素2倍ULN; 或AST、ALP和TBIL同时升高,且至少1项2倍ULN. 抗结核药物最常见的不良反应为药物性肝损伤，我国的发病率在8%～30%。抗结核药物所致DILI发生率较高的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟肼和对氨基水杨酸钠，较低的有 氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉 霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等。 二、药物性肝损伤的发病率 顾瑾, 肖和平. 抗结核药所致肝损伤防治的研究进展 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 10(36): 767-769. 三、抗结核药物所致DILI的发生机制 肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是药物及其代谢产物损伤的靶器官。DILI的主要机制有： （1）药物及其中间代谢产物对肝脏有直接毒性作用，此类为浓度依赖性的DILI，可以预测。 （2）机体对药物的不可预测的特异质反应，占大多数，没有明显的药物-剂量关系，在实验室动物模型中不易复制，其发生机制可分为过敏特异质和代谢特异质。 （3）此外，氧化应激机制也在DILI的发生中起较大作用。 异烟肼引起 肝损伤的机制： 水解 自由基 三、抗结核药物所致DILI的发生机制 吡嗪酰胺 1、剂量依赖性的肝损伤 2、与异烟肼有相似的分子结构，可能有相同的肝损伤机制 3、可能会诱导超敏反应导致肝损伤。 利福平 利福平主要经胆汁排泄，其在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸 的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红 素升高，引起胆汁淤积性肝损害。 利福平也可引起IV 型超敏反应进而引发肝脏损伤（伴随肾功能不全） 三、抗结核药物所致DILI的发生机制 冯婉玉. 解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的最新指南[J]. 国外医药抗生素分册, 2007, 28(2). Chalasani N P, Hayashi P H, Bonkovsky H L, et al. ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury[J]. The American journal of gastroenterology, 2014, 109(7): 950-966. 肝酶异常 全面病史以及药物、中药和 膳食补充剂的全面回顾 计算R值 R=血清(ALT/ALT ULN)÷(ALP/ALP ULN) R≥5(肝细胞型) 2＜R＜5(混合型) R≤2(胆汁淤积型) 病毒性肝炎血清学、自身免疫性肝炎 血清学、腹部影像学、胆道造影、 肝活检、EB病毒及巨细胞病毒 等临床检测 ——临床医师 Roussel Uclaf Causality (RUCAM)评分表 对保肝药的选择提供建议 ——临床药师 四、抗结核药所致DILl的诊断 高旭东. 药物性肝损伤诊断评分系统的比较及应用体会[J]. 中日友好医院学报, 2011, 25(5): 259-262. 五、抗结核治疗相关的DILI的处理 1．治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。 2．仅ALT3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。 3．ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。 4．ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或