课件：核酸的酶促降解和核苷酸代谢.ppt

⑵GMP和AMP的合成 IMP由天冬氨酸提供氨基转移到C?6位上生成AMP。 IMP经过脱氢酶催化的脱氢反应，由NAD+接受脱下的氢，IMP生成黄嘌呤核苷酸(XMP)，再由谷氨酰胺提供酰胺上的氨，ATP供能，XMP转变成GMP。 嘌呤核苷酸生物合成过程的阐明对于临床医学及生产实践有重要意义。在了解核苷酸合成途径的基础上，可设计有效的核苷衍生物作为治癌药物，可以指导有关核苷酸生产的菌种选育等。 癌细胞内核酸的合成作用要比正常细胞旺盛得多，如果适当地抑制核苷酸的合成，就有可能抑制癌细胞的增生。如甲基氨基蝶呤和四氢叶酸的结构很相像，对嘌呤核苷酸合成过程中第(4)、(10)两反应中的酶起竞争性抑制作用，使反应速度减慢或停止。 目前在临床上已用来治疗各种急性白血病、绒毛膜上皮细胞癌、恶性葡萄胎等。肌苷酸(即次黄嘌呤核苷酸)是一种高效的助鲜剂。 11.3.1.2 嘧啶核苷酸的生物合成 ①尿嘧啶核苷酸的生物合成 20世纪40年代已阐明嘧啶环合成途径。 嘧啶核苷酸是由天门冬酰胺、 PRPP和氨基甲酰磷酸等形成的。 嘧啶从头合成途径不同于嘌呤的合成，首先合成嘧啶环，再与核糖-5-磷酸结合为乳清酸，然后生成尿嘧啶核苷酸。 用同位素标记实验证明：嘧啶环上的N?3来自NH3，C?2来源于CO2，其余4个原子来源于天冬氨酸。 动物中，合成场所是肝脏。从氨甲酰磷酸合成开始，到尿嘧啶核苷酸生成为止共需6个步骤。 儿童有一种生长异常的遗传性疾病——巨红细胞贫血症，患者排泄大量的乳清酸，这是由于患者体内乳清酸核苷5?-磷酸脱羧酶和乳清酸磷酸核糖转移酶的活力较低。当用尿嘧啶核苷等嘧啶核苷来供给这些儿童食用时，贫血症可得到改善，并且乳清酸的排出减少。可能是尿嘧啶核苷经磷酸化变成UMP，然后UMP可能变为其他嘧啶核苷酸使核酸和蛋白质的合成重新恢复正常。 此外增加细胞内嘧啶核苷的浓度可抑制氨甲酰磷酸合成酶使乳清、酸生成减少。 ②胞嘧啶核苷酸的合成 尿嘧啶核苷酸转变为胞嘧啶核苷酸是在核苷三磷酸的水平上进行的。 在细菌中UTP直接与NH3作用产生CTP。动物组织中由Gln提供NH3，反应要有ATP供能，由CTP合成酶催化反应。 ③胸腺嘧啶核苷酸的合成 胸腺嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)，它由dUMP在dTMP合成酶的催化下甲基化生成。由叶酸衍生物作为一碳单位的供体和还原剂。 11.3.1.3 核苷酸合成的补救途径 哺乳动物和微生物中存在许多催化嘌呤碱基和嘧啶碱基合成单核苷酸的酶，这样可以使核酸降解产物或外源补充的碱基得到直接利用。 ①嘌呤碱的直接利用 嘌呤直接转化成核苷酸主要有两种反应： 嘌呤磷酸核糖转移酶在人类嘌呤核苷酸代谢中非常重要。在人类中的Lesch Nyhan综合征，这是一种与X染色体连锁的隐性伴性遗传代谢病，主要见之于男性，患者行为反常、智力迟钝、痉挛性大脑麻痹且自我毁伤。患者先天性缺乏次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)。 Lesch-Nyhan Syndrome HGPRT缺陷的男性儿童表现为一种自毁容貌综合症，为先天性遗传疾病（缺乏HGPRT)，行为对立，侵略性强，自咬手指、脚趾、嘴唇等，智力低下。 自毁容貌综合症机理 在正常的情况下嘌呤核苷酸的从头合成和补救途径之间存在平衡，缺少补救途径会引起嘌呤核苷酸合成的增加，患者嘌呤核苷酸合成通常为正常值的200倍。嘌呤代谢严重紊乱，尿酸为正常值的6倍，血中尿酸水平升高。过多的尿酸导致肾结石和痛风。这些症状可通过别嘌呤醇对嘌呤氧化酶的抑制而得到缓解，但对自残症状无效。 现在还不知道缺少补救途径为什么会造成如此严重的神经病症状。 ②嘧啶碱的直接利用 在尿嘧啶磷酸核糖转移酶的催化下，可将尿嘧啶转变成尿苷酸。 未发现有胞嘧啶磷酸核糖转移酶，可能不能通过此途径合成胞苷酸。 在UMP的生物合成途径中，有乳清酸磷酸核糖转移酶催化乳清酸生成乳苷酸的反应。 乳清酸磷酸核糖转移酶的底物除乳清酸外，许多2,4-二酮基嘧啶化合物或5-或6-取代的衍生物如胸腺嘧啶、尿嘧啶都是该酶的底物。 ③核苷的直接利用 生物体内的核苷可直接转变成核苷酸加以利用。 碱基也可以通过核苷磷酸化酶生成核苷，再转变成核苷酸。 生物体内存在各种核苷激酶、如腺苷激酶、肌苷激酶、假尿苷激酶、尿苷-胞苷激酶，催化各种核苷生成核苷酸。 用放射性同位素标记的碱基和核苷常常用于研究核酸合成，其原理就是依据“补救途径”。 11.3.1.4 核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成 在生物体内，核苷酸常以核苷二磷酸(d)NDP 、核苷三磷酸(d)NTP的形式参与合成反应。它们是在(d)NMP水平上，ATP提供Pi，由相应专一的激酶催化合成的。 核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphoate kinase)使核苷二磷酸和核苷三磷酸相互转变，该酶的特