课件：乳腺癌内分泌耐药.pptx

内分泌治疗耐药后的新选择 — 2013 SABCS新进展解读mTOR抑制剂与内分泌药物的联合CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合PARP抑制剂的临床研究进展FGFR抑制剂与内分泌药物的联合生长因子雌激素生长因子受体血浆细胞膜ER细胞浆IRS1/2PPi3KRas非核的/非基因组的PTENRafAkTmTOR2ERMekmTOR1核的/基因组的ErkS6K14E-BP1Eif4E-F-GPPPPERERER靶向基因转录核 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.R2:1依维莫司10 mg/d+ 依西美坦 25 mg/d (n=485)N=724绝经后 ER+ HER2-不可切除LA/MBC既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发安慰剂+ 依西美坦 25 mg/d (n=239)BOLERO-2：研究设计分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病主要终点：PFS (当地评估)次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK不允许交叉入组*每组均有50%的患者接受≥3次治疗 Campone M, et al. 2013 ASCO Abstract 557.HR 0.43(95%CI 0.35-0.54)Log rank 检验P0.001local评估10080依维莫司+依西美坦(中位PFS 6.9个月)60事件发生率(%)40安慰剂+依西美坦(中位 PFS 2.8个月)20006121824303642485460667278时间 (周)BOLERO-2: 联合组显著延长PFSBaselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012BOLERO-2：联合组不良事件发生率高截止2011/2依维莫司+依西美坦 (n=482)安慰剂+依西美坦 (n=238)所有级别3级4级所有级别3级4级粘膜炎 (%疹 (%)3610600乏力 (%泻 (%欲减退 (%心 (%血糖 (%)1341210体重下降(%)1910500肺炎(%)1230000Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.亚组No.HR (95% CI)既往治疗次3389最近的治疗AI532抗雌激素122其他70最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗586辅助治疗138既往氟维司群治疗是119否605既往化疗是仅新辅助或辅助治疗306转移性疾病的治疗* 186否232孕激素受体阳性是523否181.010.0EVE+EXE更好PLB+EXE更好 BOLERO-2的分层分析 分层结果提示 ：1. 既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；2. 既往接受氟维司群治疗与否并不影响后续治疗获益。Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.研究设计：多中心、开放性、随机、3组、II期研究主要终点：PFS* (EVE+EXE vs. EVE)*基于RECIST 1.1EVE+EXEHR+/HER2-绝经后ABCECOG PS ≤2阿那曲唑或来曲唑进展N=300关键的次要终点：PFS (EVE+EXE vs. 卡培他滨)其他次要终点：OSORR临床获益率安全性生活质量患者对治疗的满意度RPDEVE卡培他滨分层因素：存在内脏；疾病BOLERO-6 :依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司或卡培他滨单药治疗HR+/HER2-ABC的II期研究募集工作起始：2013年第一季度预期研究完成时间：2015年第一季度EVE：依维莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他滨：1,250 mg/m2, bid×14d, q3wEjlertsen B, et al. 2013 ASCO Abstract TPS660.三苯氧胺20mg/d（N=57）随机II期设计*激素受体阳性HER-2阴性转移性乳腺癌既往AI治疗后进展(N=111)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R三苯氧胺20mg/d+依维莫司10mg/d（N=54）主要终点：CBR(42%vs 61%)TAMRAD 研究：三苯氧胺?依维莫司*Simon two-stage minimax de