葛藤总黄酮分散片与磷脂复合物的制备及大鼠药代动力学分析-药物化学专业论文.docx

烟 烟 台 大 学 硕 士 学 位 论 文 I I 摘 要 葛藤是野葛的地上藤部分，野葛藤中含有大量与葛根相同的异黄酮成分，其 中以葛根素含量为最高。随着科学技术及经济的发展，葛藤总黄酮等天然黄酮类 化合物在医药食品行业备受重视，尤其是在心脑血管疾病的治疗上。由于葛藤总 黄酮水溶性及脂溶性均较低，因此在体内不易被吸收，大部分药物以原形药形式 随粪便一起排出体外，口服生物利用度低，使其应用受到一定限制。本研究制备 了葛藤总黄酮分散片和磷脂复合物，在此基础上对其方法学进行验证，进而对其 含量进行测定及结构进行了表征，并进行大鼠体内药代动力学研究。具体内容包 括以下三部分： 一、葛藤总黄酮分散片处方工艺的确定、分析方法的建立及含量测定 （1）本研究采用单因素考察与L9(34)正交设计法确定了分散片的处方工艺。以 分散均匀性为考察指标，筛选了压片方法、填充剂与崩解剂的种类及配比、加入 方式等。确定的分散片处方为：葛藤总黄酮提取物 40%，微晶纤维素 40%，交联聚 维酮 15%，微粉硅胶 3%，硬脂酸镁 0.5%，乙醇适量。 （2）确定了以葛根素为对照品的紫外分光光度法测总黄酮含量，检测波长 249nm。进行了方法学考察，其方法灵敏度高、专属性好、操作简便。葛藤总黄酮 提取物中总黄酮的含量为59.62%，分散片中总黄酮的含量为22.41%。 （3）通过分散片与普通片溶出速率比较，分散片5min溶出≥90%，普通片5min 溶出仅50%，说明分散片溶出速率明显高于普通片。 二、葛藤总黄酮磷脂复合物处方工艺的确定、结构表征、分析方法的建立及 含量测定及理化性质的研究 4（1）采用单因素考察与L9(3 )正交设计法确定了磷脂复合物的处方工艺。以复 合率作为考察指标，筛选了反应溶剂、反应时间、反应物浓度、反应温度及总黄 酮与磷脂的投料比。其制备工艺为：以乙酸乙酯为反应溶剂，40℃，反应物浓度 为10mg/ml，葛藤总黄酮与大豆磷脂比例为1:2（w/w），反应时间为2h。 4 （2）建立葛藤总黄酮磷脂复合物中总黄酮含量测定的紫外分光光度法。 II II （3）采用差示扫描量热法（DSC）对葛藤总黄酮磷脂复合物的结构进行确认。 初步判断总黄酮在复合物内以无定型状态存在。 （4）对葛藤总黄酮及其磷脂复合物在三种介质中的溶解度进行了研究。实验 发现葛藤总黄酮磷脂复合物在水中的溶解度较之原型药物明显减小，在不同介质 中的溶解度略有提高。 （5）磷脂复合物的脂溶性显著提高，复合物的油/水分配系数大于原药的油/ 水分配系数，在三种不同介质中其油/水分配系数分别是原来的 1.18,1.25,1.29 倍。 三、葛藤总黄酮分散片及磷脂复合物在大鼠体内药代动力学研究 （1）建立了葛根素体外及大鼠血浆中 HPLC 的测定方法。 （2）采用交叉实验设计，分别进行了对葛藤总黄酮分散片和磷脂复合物在大 鼠体内的吸收特性的研究，采用DAS2.0 药动学软件计算药动学参数，计算两种剂 型的相对生物利用度。结果显示葛藤总黄酮磷脂复合物的AUC明显高于葛藤总黄酮 分散片，Frel为 191%。证实葛藤总黄酮磷脂复合物较葛藤总黄酮分散片可以较大地 改善总黄酮的体内吸收，提高其生物利用度。 关键词：葛藤总黄酮；葛根素；分散片；磷脂复合物；药代动力学 PAGE IV PAGE IV ABSTRACT The major ingredient in stem of Pueraria lobata (Willd.)Ohw is isoflavonoids.The content of puerarin is the highest.With the development of scientific technology and development，Total Isoflavonoids from Stem of Pueraria lobata (Willd.) Ohw(TIP) is paid attention，especially the treatment of cardiovascular disease.Because of the lower solubility in water and oil,it has the lower bioavailability.We have established the preparation process and determination of TIP，then the obtained complexes were confimred，and were compared by the pharmacokinetic research.Three main sections were includ