常见的遗传代谢性疾病的基因诊断.ppt

第十九章 遗传代谢性疾病  的基因诊断 第三军医大学 府伟灵 黄庆 细胞、组织、器官和机体的生存与功能维持都必须依赖不断进行的物质代谢过程。 物质代谢包括合成代谢及分解代谢两个过程。 代谢性疾病是物质代谢过程的紊乱，多为酶或蛋白异常所致。 根据代谢性疾病的病因，可将其分为原发性和继发性。 一、代谢性疾病的分类 原发性代谢性疾病： 又叫先天性代谢性疾病。是指当编码物质代谢所需酶或蛋白的基因发生突变、不能合成或合成了无活性的产物时，就会导致有关代谢途径不能正常运转，造成具有不同临床表型的各种代谢缺陷病。 继发性代谢性疾病： 继发性代谢性疾病是由其它原发性疾病导致的代谢性疾病，如糖尿病导致的继发性高脂血症。 二、代谢性疾病的诊断手段 过去：主要依靠与物质代谢相关的各种酶的生物化学方面的诊断 现在：生化诊断+基因诊断 基因诊断的概念 基因诊断就是利用现代分子生物学和分子遗传学的技术方法,直接检测基因结构及其表达水平是否正常,从而对疾病作出诊断的方法。 第一节 基因诊断技术 一、DNA测序技术 所有生物基因组序列的数 据均来自 DNA 测序 特点: 稳定简便 自动化程度高 数据准确可靠 公认为国际金标准 第二节 遗传代谢性疾病的基因诊断 谢　谢！ 九、肝豆状核变性 是一种少见的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，家族性多发，患者多为儿童及青少年。 特征是肝脏不能将铜排入胆汁，从而导致铜在肝脏、中枢神经系统、肾脏等脏器聚集并对其造成损伤。 返回节 肝豆状核变性的病因是位于人类染色体13q14.3～q21.1的ATP7B基因。 研究者已确认了可导致肝豆状核变性的200多个ATP7B基因突变位点，其中，约半数的突变导致ATP7B蛋白单个氨基酸的错误替换。 返回节 十、先天性甲状腺功能低下 甲状腺功能低下是由于甲状腺激素分泌减少所致的疾病 先天性甲状腺功能低下的病因是患儿的甲状腺先天性缺陷，表现为甲状腺发育或功能异常。 DUOX2 、 PAX8、SLC5A5、TG、TPO 、TSHB 、TSHR基因的突变可导致先天性甲状腺功能低下。 返回节 十一、溶酶体病 机体由于基因缺陷，可使溶酶体中缺少某种水解酶，致使相应作用物不能降解而积蓄在溶酶体中，造成细胞代谢障阻，形成溶酶体贮积病，又称为溶酶体病。 返回节 返回节 先天性溶酶体病是由于溶酶体酶缺陷而引起的 遗传性疾病，现已发现有四十几种先天性溶酶体 病是由于溶酶体缺乏某些酶而引起的，由于溶酶 体缺乏某些酶，相应的作用底物不能被分解而积 累于溶酶体内，表现为溶酶体过载现象，而导致 疾病的发生。 十二、线粒体病 线粒体是生物体内从食物获取能量的主要装置 返回节 氧化磷酸化是指线粒体呼吸链电子传递过程中ADP生成ATP的过程。 线粒体呼吸链由5个酶多聚杂合复合体(I～V)组成，这些复合体均埋入线粒体内膜。5个呼吸链复合体中，有4个复合体同时含有nDNA和mtDNA编码的多肽链，它们分别是复合体I、III、IV和V。 返回节 返回节 病因 当线粒体呼吸链复合体亚单位的mtDNA和nDNA编码基因出现突变时，可导致氧化磷酸化异常，从而出现一系列在临床上表现为复杂多样的症状，这些疾病统称为线粒体病，又称为线粒体细胞病。 由于遗传因素引起的线粒体疾病称为原发性线粒体病，是遗传代谢性疾病中常见的疾病类型，人群患病率约为1/8,500。 返回节 mtDNA的遗传特征 非孟德尔的母系遗传。 异质性与阈值效应。 半自主复制与协同作用 线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠，因此，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域。 返回节 线粒体病的遗传模式 常染色体隐性遗传 X连锁隐性遗传 常染色体显性遗传 返回节 线粒体病的临床特征 线粒体病表型多样且可相互重叠。 除少数线粒体病仅影响单一器官外，绝大多数可影响多器官系统。 任何年龄都可发生线粒体病。 许多病人表现为一系列临床症状，属于一类分散的临床征候群。 在许多病例中母系病史可强烈提示线粒体病。 返回节 基因诊断注意事项 基因诊断与生化检测相结合。 区分病理性突变与正常衰老所致的线粒体基因改变。 线粒体基因异常与临床表现的严重程度之间存在量效关系。 散发与遗传的相对性，诊断是否遗传需排除环境、药物和衰老等因素。 返回节 遗传