肿瘤免疫治疗--肿瘤生物治疗学基础知识培训课件.ppt

1、肿瘤细胞疫苗 即通过自体肿瘤细胞粗提取物，经物理化学或生物手段处理后抑制其生长能力，保持其免疫原性，但其免疫原性好，需加入佐剂如卡介苗等以增强免疫原性，但效果不甚理想。 * 2、肿瘤基因工程疫苗 肿瘤基因工程疫苗通过基因重组技术，将目的基因导入受体细胞而制备的疫苗。 * 1)、提高机体抗肿瘤能力 将外源基因导入免疫细胞，其表达产物作用于免疫细胞，促进免疫细胞生长、分化，从而提高机体的抗肿瘤能力。目前研究较多的是细胞因子基因的转导，如IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-γ以及GM-CSF等。 实验显示，在各种细胞因子中，以GM－CSF基因修 饰的肿瘤细胞疫苗效果最好，这与其诱导DC成熟有关。 * 2)、增强肿瘤免疫原性 通过表达肿瘤所缺乏的某些分子，以增强其免疫原性。如将B7基因导入具有肿瘤抗原的肿瘤细胞，不仅能恢复肿瘤特异性免疫反应，也可增强IL-2的抗瘤活性。一些肿瘤相关抗原（TAA）基因的转导研究，显示也可以增强其免疫原性，如CEA、AFP、gp100、MART-1。 * 3)、基因产物直接杀伤瘤细胞 如TNF基因导入肿瘤细胞可使局部持续分泌TNF、从而直接杀伤肿瘤细胞。 * 3、肽疫苗 肽疫苗主要包括以下二种： 1）、癌基因、抑癌基因突变肽疫苗 目前已合成的p21-K-Ras-125突变肽、EGFRvIII突变肽和Her2/neu肽等。 2）、病毒相关疫苗 如EB病毒与鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤，HBV与肝癌，人类T细胞白血病病毒与成人T细胞白血病。 * 4、核酸疫苗 核酸疫苗是由能引起保护性免疫反应的抗原基因片段及其载体构建而成。包括DNA疫苗和RNA疫苗。 * 5、抗独特型抗体疫苗 抗独特型抗体疫苗具有模拟抗原及免疫调节的双重作用，能克服机体免疫抑制，打破免疫耐受，故能代替肿瘤抗原诱导特异性主动免疫反应。 肿瘤抗原可诱导抗体(Ab1)产生，该抗体可变区的独特型决定簇具有免疫源性，可诱导抗体Ab2产生，称为抗独特性抗体。在这些Ab2中，有的可模拟原来的抗原结构诱导抗原的特异性免疫反应，可作为 肿瘤疫苗应用。 *  有些已进入Ⅱ、Ⅲ期临床： 卵巢癌相关抗原CA125的独特型疫苗：AcA125 黑色素瘤的独特性疫苗：BEC2、TriGem等 淋巴瘤的独特性疫苗：Id-KLH 乳腺癌的独特性疫苗：1E10 结直肠癌的独特性疫苗：105AD7 * 6、树突状细胞（DC）疫苗 肿瘤抗原属于内源性抗原，机体主要依靠CTL免疫应答杀伤肿瘤细胞。但肿瘤细胞表面的MHC-抗原肽段复合物表达水平低，需要经体内抗原提呈细胞加工、处理，提供诱导T细胞活化的第二信号，才能激发肿瘤特异性CTL的产生。由于DC在诱导体液免疫应答和细胞免疫应答中的重要功能，目前认为， DC在启动抗肿瘤免疫的抗原呈递中发挥重要作用。 * Dendritic cells connect innate immunity and adaptive immunity *  体外实验证实，人DC至少有三条来自于不同前体细胞的发育途径： 1）CD34+细胞分化为DC 2）外周血单核细胞分化为DC 3）淋巴样DC前体细胞分化途径 * 临床应用 肿瘤抗原可以基因、多肽、蛋白、甚至完整细胞的形式负荷给DC，因此DC疫苗的制备明显比基因修饰的肿瘤细胞疫苗容易，因而促进了DC疫苗进入临床试验。 1996美国斯 坦福大学的Hsu等首先采用抗独特型抗体负荷的DC疫苗治疗了4例B细胞型淋巴瘤，3例获部分缓解。 * 临床应用 Nestle(1998)等采用肿瘤细胞溶解物或MHC－II类分子限制的多肽抗原负荷DC，然后与免疫佐剂KLH（keyhole Limpet hemocyanin）联合应用治疗了16例转移性黑色素瘤，其中2例获完全 缓解，3例获部分缓解，1例获微小反应；在反应的5例患者中， 有2例为肿瘤细胞溶解物负荷的DC疫苗。 *  由于大多数肿瘤抗原 未被识别，因此肿瘤细胞溶解物负荷的DC疫苗可使更多的患者接受此种方法治疗。 * 三、肿瘤的被动免疫治疗 （一）、抗体靶向治疗 1. 抗肿瘤单克隆抗体直接体内应用 很多进入临床治疗试验，包括抗白细胞 分化抗原CD19、CD20、CD22、CD33，表皮生长因子受体（EGFR），MU C－1，前列腺特异性抗原（PSA），前列腺特异性膜抗原（PSMA），癌基因c－erbB2产物，神经节苷酯GD3、GM2等抗原的单抗。 *  2. 抗肿瘤单克隆抗体与抗肿瘤药物、生物毒素、细胞因子或放射性核素偶联： 生物毒素，如假单胞菌毒素或蓖麻毒素 放射线同位素，如131I 、186Re、177Lu、9