肿瘤免疫微环境与放射治疗培训课件.ppt

免疫检查点抑制剂：抗CTLA-4 局部放疗联合抗CTLA-4 肿瘤抗原提呈↑ 趋化因子上调↑ 抗原清除能力↑ 放疗远位效应↑ Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8 伊匹单抗可封闭CTLA-4，解除其对T细胞的抑制，致肿瘤缓解 * --放射治疗诱导急性炎症反应及免疫原性细胞死亡， --形成促进抗肿瘤免疫微环境---肿瘤原位疫苗 Vaccine, 2015,16;33(51):7415-22 放疗诱导形成原位疫苗，促进抗CTLA-4治疗效果 * 抗CTLA-4可通过ADCC作用清除肿瘤内Tregs，增强抗肿瘤免疫 多项基础及临床研究表明，抗CTLA-4＋RT，疗效明显优于单一治疗，优势互补 Vaccine, 2015,16;33(51):7415-22 抗CTLA-4治疗＋RT，两者具有协同效应 联合疗法中，不同分割剂量放疗对抗肿瘤免疫的作用，有待进一步探索 局部放疗能触发针对特异性肿瘤抗原的T细胞免疫反应 * 程序性细胞死因子PD-1 ,PD-L1为PD-1的配体，两者被称为检查点分子，主要维持免疫系统对自身抗原耐受 PD-1主要在效应阶段，通过与其配体PD-L1和PD-L2作用在肿瘤微环境中抑制T细胞功能。 * . . . . . . . . 肿瘤免疫微环境与放射治疗 华中科技大学协和医院肿瘤中心 伍 钢 2016年8月27日－－长春 * Kalbasi A, et al. J Clin Invet, 2015,123:2756-2763 免疫逃逸：肿瘤细胞发生更多的突变导致不可控性生长、侵袭、转移 免疫平衡：免疫表型发生转化的肿瘤细胞能逃避CTLs的杀伤 免疫清除：肿瘤细胞被CD8+CTLs特异性识别，通过细胞毒性机制对其杀伤 肿瘤与免疫 免疫与肿瘤的关系 * 对肿瘤生长具有调控功能的免疫细胞 与肿瘤相关的免疫细胞有T细胞（T效应、T辅助、T调节）、NK细胞、巨噬细胞（M1、M2）、髓源性抑制细胞（MDSC）、DC细胞等 Kalbasi A, et al. J Clin Invet, 2015,123:2756-2763 Van de Burg SH,et al. Nature Rev Cancer,2016,16:219-233 抑瘤效应：T效应、T辅助、NK、DC、M1细胞 促瘤效应：T调节、M2、MDSC Native NK ceii * 对肿瘤生长具调控作用的免疫分子 除图中给出的免疫分子外，目前发现补体片段如C3a、C5a等也介入了放疗引起的免疫反应 Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425 Immunity , 2015，42, 767–777 * 肿瘤逃避和抑制免疫系统的机制 抑制肿瘤抗原的递呈 免疫细胞活性异常调节 分泌免疫抑制因子 募集免疫抑制细胞 Pennock GK. et al. The Oncologist ，2015;20:812–822. * 谷氨酰胺代谢 脂质代谢 糖代谢 Warburg效应：即使供氧充足，肿瘤细胞不依赖线粒体内的氧化磷酸化（OXPHOS）供能，而选择糖酵解途径作为主要产能方式 谷氨酰胺代谢增强：肿瘤的“必需氨基酸” 脂质代谢增强：肿瘤细胞高表达单酰基甘油脂肪酶（MAGL），促进脂肪分解成甘油和脂肪酸的水解酶，调节脂肪酸代谢网络促进癌症的发生 肿瘤抑制免疫系统的机制－－代谢改变 最终引起包括T细胞在内的所有免疫细胞的代谢 发生重塑 * TME中T细胞的代谢重塑 ? 细胞外氨基酸↓ ，乳酸堆积，饥饿→AMPK ↑ →TCR 表达↓，糖酵解↓ →效应T细胞↓ ? AMPK ↑ → 糖酵解↓ ，OXPHOSP ↑，FAO ↑，肿瘤微环境中因子（TGF-β，IL-10） ↑ →Treg细胞↑ 代谢改变影响T细胞的分化类型→免疫抑制，肿瘤生长 Biswas SK, Immunity, 2015,43:435-449 肿瘤微环境中的免疫细胞－－代谢重塑 * 效应T细胞是抗肿瘤免疫的“特种兵” Pennock GK. The Oncologist, 2015,20:812-822 肿瘤细胞释放肿瘤抗原 肿瘤抗原递呈给T细胞 效应T细胞识别肿瘤Ag T细胞杀灭肿瘤 T细胞被激活，并增殖分化成效应T细胞和记忆T细胞 * 肿瘤微环境对效应T细胞的调控－－抑制与阻遏 限制T细胞迁移：TME将T细胞限制在肿瘤基质中，TME血管排斥T细胞进入循环，减少其在肿瘤细胞周围募集 诱导T细胞凋亡：TME中IDO、PD-L1、单核细胞产物FasL、TNF-a等可引起T细胞凋亡和耗竭 降低T细胞增殖：TME中乏氧等可使DCs免疫耐受，调控CD8+T细胞增殖能力下降或丧