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验证与再验证培训课程 课程内容 第一节 了解验证与再验证 定义中的一些疑问 “验证”VS“再验证”？ 验证Validation——我国《药品生产质量管理规范》（1998年修订）在第十四章第八十五条将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。——包括再验证 再验证Revalidation——系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。——是验证工作的延续。 “验证”VS“确认”？ 验证Validation——我国《药品生产质量管理规范》（1998年修订）在第十四章第八十五条将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。——广义的 确认Qualification——证实满足规定要求或能力的过程。——特定的。 “工艺验证”VS“工艺优选”？ 工艺验证Process Validation——也称为过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证。以工艺的可靠性和重现性为目标。是对工艺优选条件的确认。 工艺优选——工艺开发的一个阶段，是工艺验证的基础或前提。不应拖到工艺验证阶段由生产车间来解决。 “产品验证”VS“工艺验证”VS“性能确认”？ 产品验证Qroduct Validation——指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品，并对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验。一个产品在经过3次逐次的、有效的、全批号的验收后可认为验证完毕。 工艺验证Process Validation——也称为过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证。主要是对能使产品质量产生差异和影响的关键生产工艺条件进行验证。 性能确认——为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。即负载运行，一般也应进行3次。 “最差条件”VS“挑战性试验” 最差条件Worst Case——系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。在工艺开发完成时就应已经明确关键的工艺参数范围。 挑战性试验Challenge Test——也称为苛刻条件试验，旨在确定某一工艺过程或一个系统的某一组件，如一台设备、设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。 验证的分类 根据验证实施时间不同——首次验证与再验证 首次验证：第一次验证。 再验证：再次的验证。 验证与再验证的分类 根据验证实施方式不同——前验证、同步验证、回顾性验证 一、前验证??? 前验证是正式投产前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检验不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。??? 无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证。因为药品的无菌是一个相对的概念，即没有绝对无菌的制剂，无菌也不是某个产品可以只靠最终成品无菌检查的结果来判断的特性。对最终灭菌产品而言，成品的染菌率不得超过百万分之一；对不能最终灭菌的产品而言，则不越过千分之一。验证可以认为是这类产品安全生产的先决条件，因此要求在工艺正式投入使用前完成验证。 验证与再验证的分类 ??? 新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。??? 对于一个新品及新工艺来说，还应当注意到采用这种验证方式的一些先决条件。因为验证的目标是考察工艺的重现性及可靠性，并不是优选工艺条件，更不是优选处方。因此，验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资料的审查中应能确信： (一)配方的设计，筛选及优选确已完成。 (二)中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清。 (三)已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括有文字记载的产品稳定性考查资料。 (四)至少完成了一个批号的试生产，从中试放大至试生产没有出现过明显的数据飘移现象。 验证与再验证的分类 二、同步验证??? “生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。采用这种验证方式的先决条件是：??? 一有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；??? 一有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；???