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李晓光 武汉 2009-3-14 力如太 PEG BIPAP 家庭照料 ALS相关主要基因--家族性ALS 1993年，美国的Rosen等发现18个ALS家系中有13个家系检测出SOD1突变 Nature,1993,261:1047-51. 迄今为止，共发现139种SOD1突变类型 大多数是错义突变，少数是无义、插入、缺失突变 散发性ALS患者筛查到NFH、EAAT2、NAIP、angiogeni、 peripherin、HFE、PON1、PON2和SPG4等基因突变点 ALS患者进行SOD1基因筛查，可加速临床确诊速度，并为患者提供预后信息。为筛查新基因之必须。 先证者，女，54岁，左下肢萎缩无力4-5年，伴肌肉跳动，近2-3年右下肢出现无力，近1年上肢渐出现无力。查体：双上肢肌力V级，肌张力正常。上肢腱反射对称存在， 双Hoffmann征（+）；左下肢肌萎缩，肌力Ⅱ级（近端），左Babinski征（+）；右下肢Ⅳ级，双膝反射存在。肌电图示广泛神经源性损害 其弟弟Ⅱ19，46岁，右下肢萎缩无力10年，蹲下不能自行起立4年，右上肢萎缩无力2年，左下肢及左上肢萎缩无力1年 其哥哥Ⅱ6， 65岁，右下肢萎缩无力12年，渐累及左下肢，蹲下不能起立1年，否认上肢萎缩无力 同母异父的姐姐的女儿Ⅲ17，42岁，右下肢无力2年，萎缩不明显，行走障碍1年 父亲Ⅰ1为非自然死亡，父亲Ⅰ3于60多岁去世，反复追问病史，其母亲因妇科疾病于46岁时去世 家系系谱图 结果 4 在142名散发性ALS患者中发现有3名患者存在3种杂合突变，均为新的错义突变类型 V29A突变 N86I突变 V47A 小结 三种突变（V29A、G72C、E133V）临床都有四肢的下运动神经元受损表现，两年内出现球部症状，有两例(G72C、E133V)因呼吸衰竭死亡，另一例（V29A）在病程第二年开始使用呼吸机治疗，至今存活 N86I突变 19岁男性以舌肌萎缩为首发症状 G72C突变2005年Stewart等在加拿大家系发现。脊髓起病，发病年龄和生存时间有很大差异。本家系临床表型一致，较早发病，迅速进展，生存只有一年 H46R突变，此家系4名患者均是以单侧下肢无力起病，渐波及对侧下肢，有或无上肢的受累，进展缓慢。起病年龄分别为36、40、43、52岁，平均起病年龄为42.7±6.8 岁，其弟及其兄的病程分别已达10和12年，生存期限较长。这是首次在我国发现具有SOD1-H46R突变ALS家系。国际上只有日本人(1993, 2002, 2003)有报道，欧美多年多家中心均未报道此突变，推测可能为亚裔所特有 突变的分布 散发ALS全基因关联分析或通路或功能相关芯片筛查 SNPs Genome difference between any two people ? 0.1% of genome These differences are Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs). Total number of SNPs in human genome ? 107 全基因组关联分析 美国2007年NIH启动的一个由276名美国SALS患者以及275名神经系统正常的美国对照人群的全基因组关联分析。分析数据发现了34个SNP和增加ALS发病风险显著相关，但经过Bonferroni修正之后均未达到显著水平 资料公开 全基因组关联分析 荷兰Van es ma对荷兰、瑞典、比利时及美国等ALS患者进行研究，爱尔兰Cronin S 同时发现DPP6中的单核苷酸多态位点与SALS易感性有关 在1,767例患者和 1,916位健康对照中P值为 5.04 x 10-8 ，OR 1.30 （CI :1.18-1.43） DPP6为神经元跨膜钾通道A型的成分之一，功能有待进一步研究 荷兰Van es ma对荷兰、瑞典、比利时及美国等ALS患者进行研究，发现ITPR2中单核苷酸多态位点与SALS的易感性有关 ITPR2参与谷氨酸介导的神经传递，是细胞内钙浓度主要的调节因子之一，在细胞凋亡中起重要作用 全基因组关联分析---英国 Tripathi 对英国，美国及比利时的782 患者和701个对照进行SNP筛查 在英国患者中检测出2,336 微卫星标记，并发现12个热点，其中位于ELP3基因（RNA多聚酶复合体II的成分之一）内含子10上的D8S1820标记多态位点的变异可降低患ALS的风险。 研究背景 目前关于SALS的SNP分析研究基本以欧美人群为主，无亚洲人群资料。 不同性别、地域、种族的人群由于其遗传背景的不同，有其特征的SNP位点。 目前我国无SALS多态性方面的资料。 研究目的 中国人群中