西南大学药物化学课件第5章 前药原理.ppt

制成前药呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服给药，t1/2达到5h，而且毒性仅为母药的1/4～1/7。 5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)是一种常用的抗癌药，它对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等也有很好的疗效，是治疗实体肿瘤的首选药物．但它口服吸收效果极差，主要应用注射给药，t1/2为20min，且毒性反应大。 (2)季铵型前药 氮杂环类药物经烷基化得季铵前药 匹罗卡品(Pilocarpine)在眼内迅速代泄，其缩瞳作用维持时间很短。匹罗卡品经十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹罗卡品。该季铵前药含有一个亲脂性侧链，对家兔实验证明能迅速被吸收，仅为匹罗卡品1/10的剂量，且会产生更持久的作用。十六酰氧甲基匹罗卡品水解释放出匹罗卡品而发挥药效。 酮类药物经缩酮化得缩酮前药： 5.2.1.4 缩酮前药 前列腺素E2(Prostaglandin E2)的化学性质不稳定，将其C9的羰基制成缩酮类前药，使其稳定性增加，可以口服，到体内代谢释放出前列腺素E2。 许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应，得到相应的曼尼希 碱，可获得理化性质较好的前药。 5.2.1.5 曼尼希碱前药 如抗癫痫药酰胺咪嗪，水中几乎不溶，只能口服给药．将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱，再制成盐酸盐，水溶性比母药大10倍，血浆浓度比酰胺咪嗪高，显效迅速疗效好 5.2.2 双前药 为了克服前药的上述缺点，改善前药的性质，目前看来较有前途的方法是采用串联潜伏化(cascade latentiation)方法，即设计双前药(double prodrug)或前—前药(pro-prodrug)。如： 前药(prodrug)分于设计已成为药物分子设计领域中重要的有效手段之一, 最近前药研究也取得许多进展． 但是，这样的前药常常存在一些问题：如 ?根据特异性靶位裂解机制(如酶活性)设计的前药，往往因达不到靶位组织而失效； ?为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定。在溶液中易分解而不能应用等 将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其传运性能，制成在体内具有良好传运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药。 再如，采用串联潜伏化，使前药具有较理想的性质，即同时具有体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性。 一般的思路： 使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效。 5.2.2.1 羟基类药物的双前药 一般将羟基酰化以改善其理化性质和降低毒副作用，这是常用的前药形式，关键是选择适宜的酰基或烷基以符合含羟基的药物的要求 (1)双酯双前药 特布他林(Terbutaline)制成双酯双前药D2438，以增加特布他林的吸收和降低“首关效应”。由于D2438中特戊酰氧酯基对酶解非常敏感，在人血浆中的半衰期小于5min，而双对羟基苯甲酸酯的半衰期为1h。双前药D2438中特戊酰氧酯先被水解，生成双对羟基苯甲酸酯，这样活性母体药物在首关时被保护，双对羟基苯甲酸酯再被水解成母药特布他林 含酚羟基的药物由于“首关效应”，口服时一般疗效差，曾制成相应的酯以克服“首关效应”，但效果不理想，因为这类酯在黏膜细胞中易被分解。在此，串联潜伏化是可考虑的方法。 (2)缩醛双前药 烯醇、酚羟基类药物与烷氧羰氧烷基碘反应制成缩醛双前药： 除了吡罗昔康的酯前药和氨基酸酯前药，毗罗昔康也可制成碳酸酯缩醛前药 安吡昔康(1995年上市)。该碳酸乙酯口服后易水解生成半缩醛，后者不稳 定在体内易转化成毗罗昔康产生作用，安吡昔康胃肠道副作用低 (3)氨基磷酸酯双前药 醇类药物经氨基磷酰化制成氨基磷酸酯双前药： 核苷氨基磷酸酯前药是抗病毒和抗肿瘤棱苷类药物研究的一个热点。核苷氨基磷酸酯的优点在于它在细胞外分解慢，甚至不分解，而一旦进入细胞内即能不断地释放核苷单磷酸。 此外核苷磷酸酯可以改善其对细胞膜的通透性，降低药物毒副作用，延长药物半衰期，该类药物由于改善了细胞内释放水平而增加了其抗肿瘤活性。 FdU和Ara-C芳香氨基酸磷酸二酯前药的抗肿瘤研究表明，P－N键在内源性氨基磷酸酯酶催化下水解，随后发生了P－O键的断裂 5.2.2.2 羧基药物的双前药 含羧基药物常以其酯衍生物作为它们的双前药形式，采用适当的酯可制成需要的双前药 (1)缩醛碳酸酯双前药 羧基类药物经烷氧羰氧烷基碘反应制得缩醛碳酸酯双前药： 坎特沙坦(Candesartan)是血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂，用于治疗高血压。其分子中含有效基和四氮唑基两个酸性基团，吸收性较差。将羧基制成缩醛得前药Candesartan Cilexetil，提高了生物利用度。Candesartan