药剂学药物制剂的稳定性 ppt课件.ppt

第六章 药物制剂的稳定性 学习要求 1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关化学动力学基本概念，药物制剂稳定性的内容；制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型；影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定性试验的目的、试验方法及其适用范围。 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的基本要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典恒温法。 学习要求 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内容。 第一节 概述 二、稳定性研究内容 化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散 微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败 疗效稳定性： 毒性稳定性： 第二节 化学动力学基础 （一）反应速度与反应浓度关系： C为反应物浓度； t为反应时间； -dC/dt为反应瞬时速度，反应速度随反应物浓度减少而减慢，用“-”表示。 K反应速度常数 n为反应级数。 有效期（self life）：药物在室温下降解10%所需时间（t0.9）。 半衰期（half life）：药物降解50%所需时间（t1/2） 第三节 制剂中药物的化学降解途径 一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类 （一）酯类 R—C—OR′+H2O→酸+醇 通常为1级或伪1级反应 （二）酰胺类 R—C—NHR′+H2O→酸+胺 氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。 2. 青霉素和头孢菌素等 β-内酰胺环----不稳定 易受酸碱催化水解开环失效 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定 （三）其他药物 阿糖胞苷→ 阿糖脲苷 ↓ 嘧啶环破裂 二、氧化（Oxidization） 药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓慢的氧化过程。 药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类易氧化。 药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产生沉淀，产生不良气味。 易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子的影响 易发生氧化的药物 1、酚类药物：含酚羟基 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等 三、其它反应 外消旋化：肾上腺素 光学异构化 （一）异构化 几何异构化：Vit A （二）聚合 两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。 氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌 （三）脱羧 对氨基水杨酸钠----间氨基酚----进一步氧化变色 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 影响因素： 1.处方因素：pH、酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、基质或赋形剂 2.外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度（水分）、包装材料 一、处方因素 （一）pH值的影响 为影响液体药物及其制剂重要因素之一。 1. pH值对水解反应速率的影响 专属酸碱催化：许多酯类、酰胺类药物受H+或OH-催化水解，此类药物的水解速度由pH决定。 同一药物制剂，pH不同，K不同。 pH-速度图：反映反应速度常数与pH关系 整个pH-lgK曲线理论上呈V 字形。 有些药物水解反应pH速率曲线：S形等。 pHm：最稳pH，在pH-速率曲线图最低点所对应的横坐标。 pHm的求算方法 公式计算法 一般实验求算法 处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下进行加速实验。 求出各pH溶液的k，以lgk -pH作图，求出pHm。 所得pHm在室温下一般可适用。 2. pH与氧化反应速率的关系 一些药物的氧化作用也受H+、 OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。 （二）广义酸碱催化的影响（液体制剂） BL酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义碱，有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化 缓冲剂：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐为广义酸碱 如何确定是否存在广义酸碱催化作用？ 恒定pH，改变缓冲剂浓度，观察药物