《生化遗传学》ppt课件.ppt

Bart胎儿水肿症患儿 2.β地中海贫血 P.146 β0地贫：完全不能合成β链 β +地贫：能合成部分β链 β地贫患儿的地中海面容和肝脾肿大 4. β地中海贫血的分子机制 β地中海贫血多数是基因的突变引起转录翻译障碍或转录加工缺陷所致。 而α地贫多是由于大片段的基因缺失所致。 （1）无功能mRNA突变型 例如，在中国人发现密码子18由AAG突变形成TAG。 （2）RNA加工障碍突变型 例如，有的病人是由于β链的内含子1的GT突变为AT，失去一个剪接信号，产生大于正常的mRNA,很不稳定。 （3）转录调控区突变型 例如，中国人β地中海贫血-28位A变成了G，破坏了TATA框，造成了β +地贫。 （4） RNA裂解信号突变型 二 、血浆蛋白病 一、血友病A (XR) 1.临床表现：反复自发性或是在轻微损伤后不止。 体表、体内任何部分均可出血，可以涉及皮肤、黏膜、肌肉、器官内。2.病因：AHG基因缺陷导致AHG遗传性缺陷。 （AHG：抗血友病球蛋白即Ⅷ因子） Ⅷ因子 F ⅧAHG ：凝血成分 抗血友病球蛋白 F ⅧAgn : 载体蛋白 ⅧVWF ：稳定AHG作用，促进血小板黏附 3. 分子机制： AHG位于Xq28，186kb，26个外显子，编码332个氨基酸。 基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，倒位、插入和移码突变。 二、血友病B (XR) 临床症状：血友病A相似。 病因：凝血因子IX功能丧失，编码基因为PTC基因。 3. 分子机制：位于Xq27.1-q27.2。有8个外显子，编码415个氨基酸基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，插入和移码突变。大部分为核苷酸取代。 第二节 先天性代谢缺陷 又称为遗传性酶病或先天性代谢差错 原因：1、编码酶蛋白的结构基因突变，酶蛋白结构异常 2、基因的调控系统发生异常，合成酶量变化而代谢紊乱。 一、先天性代谢缺陷具有一定的共同规律 1、酶缺陷与酶活性 2、底物堆积和产物缺乏 3、底物分子的大小与性质决定了病理损害的范围 4、临床表型与酶缺陷 第四章 突变基因的分子细胞生物学效应 第一节 基因突变导致蛋白质功能改变 基因突变改变了蛋白质 ①生物合成－如α珠蛋白合成不足： α地中海贫血。 ②功能效应－如β珠蛋白突变：镰型细胞贫血。 ③细胞定位－如甘露糖-6-磷酸激酶缺陷，导致酸性水解酶不能进入溶酶体：I型细胞病。 ④聚合反应－如proα1和proα2突变，使I型胶原聚合困难。 ⑤与辅助因子结合或去除－如脱硫醚合成酶与磷酸吡哆醛不能结合而失去酶活性。 ⑥稳定性－蛋白质迅速降解。 突变改变了蛋白质氨基酸序列－原发性损害(primary abnormalities) 突变干扰了蛋白质合成过程－继发性损害(secondary abnormalities) 导致的蛋白质的功能效应 功能丢失 功能加强 形成新的功能 第二节 基因突变与代谢功能的改变 基因、酶与代谢的关系 先天性代谢缺陷病 酶缺陷的形成: 结构基因的突变引起酶结构改变 调节基因突变引起酶合成速度下降 1．中间产物堆积：当酶2缺乏时，中间产物B在血和尿中的浓度增加，如半乳糖血症。 2．底物堆积：当一系列生化反应可逆时，一处的阻断常导致代谢底物（A）贮积。如糖原贮积症。 3．终产物缺乏：这是一类由酶3缺乏，致所有产物(包括终产物D)缺乏引起的疾病。白化病就是实例。 4．旁路产物增多：当主要代谢途径受阻断时,过量的C通过另一旁路代谢引起某些副产物的堆积，引起疾病。 按代谢过程异常进行代谢缺陷病分类 5．反馈抑制减弱：某种酶的遗传性缺陷，使代谢产物减少，致反馈调节功能失调。如自毁容貌综合征。 维生素依赖性遗传病：这是由于基因突变改变了某种酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受损。这类辅酶多数为维生素，故称为维生素反应性遗传病（vitamin-responsive hereditary disorders）。 多种酶缺陷引起的疾病：例如枫糖尿症（maple syrup urine disease），病人体内则同时缺乏缬氨酸脱羧酶、亮氨酸脱羧酶和异亮氨酸脱羧酶。 酶活性增高：基因突变可使个别酶活性增高，其代谢产物增多从而可引起疾病。这类疾病称为产物过剩病（over-production disease）。 基因突变引起非酶蛋白分子的缺陷而导致分子病的发生 P48 二、常见的糖代谢缺陷 1、 半乳糖血症 1/50000 常染色体隐性遗传 9p13 9p13