分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展石远凯2009CSCO年会课件.ppt

分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展 石远凯 中国医学科学院肿瘤医院 分子标志物的特征 可以作为病理和生理过程或对治疗的药 物学反应的指示剂（indicator）被客观检测 和评价。 Prognostic vs predictive markers Prognostic vs predictive markers 靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 晚期NSCLC患者中一线比较TKI联合化疗的Ⅲ期随机对照临床研究 TRIBUTE亚组分析 个体化治疗的重要性 新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获益，但并非所有患者均可从中获益。 已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如ERCC1和K-RAS，与辅助化疗疗效不佳有关）。 需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究加以证实。 --需要对预测的标志物进行确认，并使检测方法标准化！ 影响肿瘤个体化治疗的因素 患者方面 年龄、性别、种族 行为状态 遗传（SNP、CNV、突变） 合并症 生活习惯（吸烟） 肿瘤方面 分期 病理类型 功能（PET扫描） 局部微环境（低氧、血管生成） 蛋白表达（IHC、蛋白质组学） RNA表达 DNA改变（突变、甲基化、端粒长度） 代谢物 肺癌的个体化治疗策略 传统肿瘤分析 整合分子分析 靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 非小细胞肺癌的预测指标 DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗 非小细胞肺癌的预测指标 DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗 DNA损伤修复过程 NSCLC中ERCC1和RRM1的表达 根据RRM1表达的生存分析 根据RRM1和ERCC1表达的生存分析 ERCC1和β-tubulin与NSCLC辅助化疗效果的关系 ERCC1和β-tubulin与NSCLC辅助化疗效果的关系 Ⅰ期NSCLC患者中TS表达与总生存的关系 DNA合成与修复的预测指标小结 ERCC1、RRM1、TS高表达是早期完全手术切除的NSCLC预后好的预测指标。 ERCC1和β-tubulin高表达是根治性切除术后PC方案化疗疗效差的预测指标。 非小细胞肺癌的预测指标 DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗 EGFR信号传导通路 FLEX：研究设计 FLEX中预测C225疗效的分子标志物检测 K-RAS不是NSCLC C225 疗效的预测指标 C225抗NSCLC的可能机制 ADCC效应 阻断非激酶依赖性途径1 需确定EGFR配体的表达是否是预测NSCLC患者化疗联合C225治疗获益的指标 EGFR信号传导通路 IPASS：研究设计 在肺癌患者中筛查EGFR突变 在肺癌患者中筛查EGFR突变 在肺癌患者中筛查EGFR突变 在NSCLC中大规模检测EGFR突变，根据检测结果选择TKIs治疗人群是可行的。 应用TKI治疗至疾病进展时再次活检，肿瘤标本中有35例出现EGFR T790M突变，血浆标本中27例检出该种突变 疗前肿瘤活检标本中存在EGFR T790M突变与TKI治疗PFS短有关（7.7m vs 16.5m，P0.001)1 SATURN：研究设计 分层因素 EGFR IHC(阴性:阳性:不能确定） 分期（Ⅲb:Ⅳ） PS ECOG (0:1) 化疗方案（GP:DC:其他） 吸烟史（吸烟:曾吸烟:不吸烟） 主要研究终点 总人群PFS EGFR IHC+人群的PFS 次要研究终点 所有患者以及EGFR IHC+患者OS EGFR IHC-患者的OS和PFS 生物标志物分析 安全性及生活质量 SATURN： PFS和EGFR状态的关系 SATURN：分子标志物状态与PFS EGFR-TKIs 耐药机制 原发性 肿瘤本身 EGFR 野生型 k-ras 突变型1 少见EGFR突变 -exon 20插入突变2 ErbB2 突变型3 药理学方面 药物难以到达CNS 继发或获得性 EGFR T790M4 MET扩增5 HGF表达升高6 选择何种标志物指导EGFR-TKIs治疗 无预测指标—不可取 EGFR 突变—yes, 选择一线或二线TKIs治疗的受益人群1,2 K