喹诺酮类药物药理和安全性课件.ppt

喹诺酮类药物—药理与不良反应 Part I Pharmacology 喹诺酮的分代 氟喹诺酮类对E. coli活性比较 氟喹诺酮类对K. pneumoniae活性比较 不同细菌对左氧沙星的耐药情况 不同药物不同浓度杀菌曲线 Part I Toxicology 药物不良反应分类 药物不良反应:指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应. 分类: 量效关系密切型; 量效关系不密切型; 长期用药致病型; 药后效应型. FQ中枢神经系统不良反应 轻中度不良反应 头昏\头疼 眩晕 失眠 视觉异常 重度不良反应 神志异常 幻觉 抽搐/惊厥 FQ CNS不良反应机制与率 抑制GABA与受体结合,刺激中枢神经系统,与其7位侧链结构有关; 其他途径: N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活; 兴奋性氨基酸受体激活 发生率: TrovaNorf,Gati,MoxiSparCiproOfloLevo 氟喹诺酮致QTc延长比较 TdP occurrence: Ciprofloxacin: 0.3/10 million Levofloxcin: 5.4/10 million Gatifloxacin: 27/10 million QTc prolongation efficacy: Sparfloxacingrepafloxacinmoxifoxacingatifloxacingemifloxacinlevofloxacinciprofloxacin torsades de pointes(TdP)多因素效应 氟喹诺酮药物对hERG IC50值比较 氟喹诺酮药物肝损害 肝损害表现: 转氨酶升高 黄疸 肝衰竭 药物: 曲伐沙星:撤市 所有药物均有,程度不同而已 FQ光毒性 服用FQ后,暴露部分皮肤出现损害;可轻可重,轻者红癍,重者出现大疱性皮炎; 机制: FQ进入皮肤; 受光(阳光\紫外光等)照射,能量激发氧离子机团产生,启动炎症反应,破坏皮肤. 与FQ第8位基团有关. 光毒性强度: Lome,FlerSparEnorClinTrovGatiMoxiOflo,Cipro,Norf 司帕沙星(1800mg/kg)在不同组织浓度测定 AAC 1998,6:1470-1475 环丙沙星/氧氟沙星对人体关节软骨作用的体外研究 AAC 1997,11:2562-2565 FQ致血糖改变 现象: Cipro与磺脲类合用致严重低血糖; Levo与糖尿病药合用致低血糖; Moxi可致磺脲类浓度降低,但未见血糖改变; Gati与蝗脲类合用致后者药效改变,但未见药物相互作用 糖尿病者高血糖或低血糖 正常人发生高血糖 一般发生在用药3天之内 喹诺酮副作用 i 喹诺酮副作用 ii * * 氟喹诺酮类药物 吉米沙星 3b 5 4 3 1/2 国内分代 garenoxacin 4 加替沙星,曲伐沙星, 莫西沙星 3a 斯帕沙星,格帕沙星 2b 氟哌酸,环丙沙星, 氧氟沙星,左氧沙星 2a 奈啶酸,吡哌酸 1 代表结构 代表药物 国际分代 4 128 0.5 128 0.5 0.03 0.016 64 1 Cipro 0.125 0.5 1 M. pneumoniae 128 128 128 P. aeruginosa CIP-R 8 2 4 P. aeruginosa CIP-S 4 16 32 S. aureus CIP-R 0.06 0.25 0.5 S. aureus CIP-S 0.125 0.125 0.125 M. catarrhalis 0.06 0.03 0.06 H. influenzae 4 16 32 S. pneumoniae CIP-R 0.25 1 2 S. pneumoniae CIP-S Moxi Levo Oflo Isolates 常用氟喹诺酮类体外抗菌活性(MIC90) 100 0.25 0.12 ≤0.03-0.5 Imipenem 90 4 0.5 0.12-128 Pip/tazobactam 100 0.03 0.03 ≤0.03-0.12 Levofloxacin 100 0.12 0.06 ≤0.03-0.5 Gatifloxacin