Discovery-Studio-21.5中基于药效团的药物设计方法和应用.ppt

HYPOGEN-* * 基于结构的药效团计算方法的应用：1、生成药效团模型；2、研究分子间相互作用 * DS Catalyst SBP的优点：准确性高，速度快； Catalyst SBP模块还可以将配体分子一次与多个药效团模型同时进行匹配，从而为配体分子寻找可能的作用靶标或预测其选择性及可能的毒副作用。 * * * 1：美国麻省男性增龄研究（ＭＭＡＳ）发现，４０～７０岁男性ＥＤ的患病率为５２％；美国“全国卫生和社会生活调查”称，在１８～６０岁的男性中３１％曾患ＥＤ；德国“科隆男性调查”发现，?ＥＤ有明显的年龄相关性，４０～４９岁男性ＥＤ患病率为１０％，５０～５９岁为１６％，６０～６９岁为３４％，７０～８０岁为５０％；平均患病率为１９．２％（３０～８０岁）；在英国和法国的调查也显示相似的结果。这些结果证明１／５的男性患ＥＤ。PDE5（磷酸二酯酶5）抑制剂的问世使勃起功能障碍（ＥＤ）的治疗手段发生了根本性的改变 * 2：Viagra 重磅炸弹 1999年，Viagra上市次年其全球销售额是10.16亿美元。2000年到2002年的数据分别是13亿美元、15亿美元和17亿美元。 3：图中共列出MDDR库中搜索出的6个上市的PDE5抑制剂，其中5个有分子结构，用于下一步的研究。 * PDE4是治疗哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病的靶标 1 1XOS：PDE4B与SILDENAFIL（西地那非，商品名:Viagre,万艾可)复合物结构 2H44：PDE5A1与Icarisid II（宝藿苷I，即淫羊藿次苷II）复合物结构 2 图中纵坐标代表5个上市PDE5抑制剂 横坐标代表PCDB中的药效团模型，包括2个基于PDE的药效团模型（1XOS，2H44），其它的药效团模型均为与INFLAMMATION相关的药效团模型 药效团模型与化合物的比较采用DS2.0中的Ligand Profiler Protocol计算完成，分值的大小用不同的颜色表示，红色为高，蓝色为低。 3 从图中可以看出，化合物与1XOS和2H44有很好的匹配关系 4 这种方法可以应用于探索这些化合物是否能够作用于其它的靶标，比如，从图中我们可以看出这5个分子与1PXX可能有较好的相互作用，值得我们进一步探索。 1PXX COX-2的晶体结构 寻找与化合物活性相关的药效团特性 构建的药效团模型具有活性预测功能 对训练集分子的要求 分子结构兼具多样性 活性分子的活性值至少跨越4个数量级 每个活性数量水平的化合物分子数量至少为3个，总数在18-25个。 容忍活性水平很小的化合物 结构类似的化合物之间活性相差至少一个数量级 活性相似的化合物之间结构不同 需要包含Activ和Uncert性质 构建具有活性预测能力的药效团 3D-QSAR Pharmacophore Generation HypoGen(quantitative) 实例分析2（先导化合物优化） Training set: Test set Pharmacophore modes IC50=1.43 IC50=0.004 实例分析3 qualitative Search 3D database Dock(Ligandfit) 对于训练集要求： - 输入的分子结构具有多样性 - 化合物数目在2-32个，6个左右比较理想 - 只选用具有活性的分子 - 需要包含Principal和MaxOmitFeat性质 方法总结 - 找到一组化合物的公共药效特性 - 不需要SAR的信息 - 使用有活性的化合物作为输入结构 - 返回一组公共的药效特性 - 产生的药效团根据打分排序 - 可同时处理大量分子 - 多种不同格式的分子(*.cpd, *.mol2, *.mmod) 基于特性结构产生药效团 Common Feature Pharmacophore Generation HipHop(quanlitative) 实例分析3 qualitative Search 3D database Dock(Ligandfit) A B C A B C D ABC为活性分子 ABCD 为非活性分子 但ABCD与ABC产生的药效团模型相同 该药效团模型无法解释ABCD为何无活性 OK OK active inactive 排除体积 A B C A B C D 在D位置同样产生特征元素 可通过活性分子与非活性