治疗乙肝毒感染持续缓解机制是免疫调控.ppt

Joseph Sung MD , PhD 香港中文大学 CHB治疗目标 HBV感染的免疫反应 HBeAg阳性CHB的治疗终点 CHB感染过程中，HBeAg的出现与活动性和进展性肝病相关 HBeAg转阴/血清转换是HBeAg阳性CHB持续缓解 的最有力的标志 慢性HBV治疗选择 持久应答免疫控制途径 HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转换 疗程增加HBeAg 血清转化率提高 HBeAg血清转化率与基线ALT水平的关系 随访（第72周）末的HBsAg消失和血清转换* 抗病毒能力与 HBeAg 血清转换 随访（周72）末的HBsAg消失和血清转换 HBsAg 消失被认为是治疗的最终目的.有3%接受派罗欣或派罗欣加拉米夫定的患者出现HBsAg消失,但单用拉米夫定组没有一例. HBsAg 转阴亚洲患者中有2% 的报道,高加索患者中有17%. 这结果相比传统IFN有较好的HBsAg 转阴率. Lau et al. AASLD 2005 HBsAg血清转换：CHB治疗的最终目标 HBsAg血清转化被认为是治疗的最终目标，因为这代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态，以及使CHB最接近治愈。 然而，在较短时间内能实现该转换的不常见。 Ganem, Prince. N Eng J Med 2004 随着时间的过去HBeAg 血清转化率 这个幻灯显示HBeAg 血清转化是研究的主要功效.在所有的研究组,治疗过程中应答率稳定提高.拉米夫丁组,36周后应答率趋于稳定. 然而,治疗终止后只有派罗欣组应答率仍增加.治疗结束后24周,单用派罗欣组的HBeAg 血清转化率明显高于拉米夫丁. Lau et al. AASLD 2004 * 治疗乙肝病毒感染: 持续缓解机制是免疫调控 ALT 恢复正常 ALT 恢复正常 需要继续 应用抗病毒药物 免疫控制 不用抗病毒药物 低病毒血症 + 低病毒血症 + 维持缓解 = 持续缓解 = Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129 为何乙肝病毒难以清除? 1.清除循环 的病毒 2. 抑制新病毒 的产生 3. 防止传染 未受感染的 肝细胞 4. 防止已感染 肝细胞的 再感染 5.清除感染细胞 的cccDNA 6. 清除肝外贮备 DC 成熟 NK Cell 活化 内在反应 Type 1 IFN (a-b) 产生 B 细胞 与抗原结合 阻滞病毒扩散 CTL 直接识别被 感染的细胞 Th1 Th2 T 辅助细胞 免疫应答的扩大 Y Y Y Y 自适应反应 Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129 细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义 HBsAg颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别 处理过的抗原被CD4+ 和 CD8+ 细胞识别 病毒特异CD8+ 细胞（在CD4+细胞帮助下) 识别已感染肝细胞上的 MHC class I 直接溶解已感染的肝细胞或IFNg 和TNFa 的relatease HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标 HBsAg血清转换: 认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态 HBsAg血清转换使CHB最接近治愈 但在较短时间内能实现转换的不常见 Ganem, Prince. N Eng J Med 2004 Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 HBsAg血清转换 ： 持续缓解的有效标志物 对309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年 生存概率(%) 获得HBsAg血清转换 未获得HBsAg血清转换 存活患者比例 月数 100 80 60 40 20 48 72 96 120 144 168 24 P0.001 Lok and McMahon. Hepatology 2004 84 Niederau NEJM 1996 病人生存率 无并发症患者的比例 Months Months 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 12 IFN?治疗获得HBeAg 转阴 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFN?治疗未获得HBeAg转阴 P=0.004* P=0.018* *According to the proportional hazards model 采用IFNα治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局 从乙肝到肝硬化 肝硬化 例数 %/年 1. Liaw YF et al. H