学习记忆的分子药理学PPT.ppt

下面以脑内信号转导，从第一至第四信使为主线，向大家提供有关信号领域及其与神经元和脑功能的关系作一综述。目前已掌握的科学技术特别是分子生物学技术已可用来选择性地敲除、减少或增加信号途径中的某些特异性成分即基因编码的关键性蛋白，并对不同信号级联反应之间的对话（crosstalk）有进一步了解，为我们提供了从基因方面去阐明脑功能的长时间改变。 4.1.1. 脑内第一至第四信使 Sutherland, Rall和Wosilait于六十年代年首先研究发现cAMP是一细胞内信使。此后，研究证明从酵母到人的许多类型细胞及组织存在多种多样的信号转导途径。首先是细胞外信号作用于细胞表面受体，启动信号转导途径、引发信号级联反应，最终作用于细胞核或效应器，产生生物学效应。在信号转导的级联反应中先后有第一、第二、第三、第四信使参与。 第一信使： 第一信使即作用于细胞表面受体的细胞外信使。能够启动信号级联反应的细胞外信使包括神经递质、神经调质或作用于细胞表面受体的激素。神经冲动也可作为细胞外信号。细胞表面受体可分为两类：一类受体是离子通道的一部分，由细胞外信号激动后，引起离子通道开放，钙等离子内流增加；另一类受体与G-蛋白耦联。通过腺苷环化酶、磷脂酶（PLC）、一氧化氮（NO）合成酶或磷脂酶A2作用于离子通道或其他第二信使系统。神经调质如多肽和小分子物质腺苷可作为第一信使在脑内发挥作用。激素类如黄体激素、肾上腺类固醇作用于浆膜受体发挥作用（肾上腺皮质激素也可作为第三信使作用于细胞核受体，见后）。神经冲动也归类于第一信使，它通过膜的去极化引起电压依赖性钙通道开放，使第二信使Ca2+流入细胞内。 第二信使： 第二信使可分为二类：第一类包括cAMP，cGMP，DAG（diacylglycerol）,IP3(inositol triphosphate)和AA（arachidonic acid）等。它们与第一信使的联系是：第一信使激动一种受体，受体通过G-蛋白刺激第二信使。G-蛋白（Gs，Gi，Go，Gi,o，Gq）由α，β，r-亚单位的不同组合构成一个复杂的大家族。激活Gs亚族能增加腺苷环化酶（AC）活性，抑制钠通道，开放钙能道；Gi亚族被激活则有相反的作用，并能激活cGMP磷酸酯酶；Go蛋白激活后，关闭钙通道；Gi,o蛋白能抑制腺苷环化酶和兴奋β亚型PLC；Gq蛋白激活后能增加PLC活性，导致IP3和DAG的增加。DAG能激活蛋白激酶C（PKC）和增加cGMP和NO。AA能调节谷氨酸盐、甘氨酸、r-氨基丁酸（GABA）和多巴胺的神经运载体功能。 第二类的第二信使是Ca2+，它的来源除通过受体耦联的钙通道增加钙离子外，也可通过NMDA受体激活而增加钙内流。已如上述，神经冲动引起的膜去极化，可打开电压依赖性钙通道使钙流入细胞内。NMDA受体的另一功能是通过Ca2+/CaM激活NOS从而产生第二信使NO。 第三信使： 第三信使一般都是转录因子。由各种第二信使激活的蛋白激酶，使转录因子磷酸化。例如第二信使Ca2+刺激Ca2+/CaM依赖性激酶（CaMK）Ⅰ，Ⅱ或Ⅳ，继之，由这些激酶磷酸化第三使信如像CREB，血清反应因子（SRF），sis-可诱导因子（SIF）。这些第三信使分别与cAMP反应元件（CRE），SRF反应元件（SRE）和SIF反应元件（SIE）结合。又如由第二信使cAMP激活的蛋白激酶A（PKA），磷酸化CREB，SRF或转化重复元件（IRE）结合蛋白（ERBP）。由连接磷脂信号系统的受体激活后产生的DAG能激活PKC。内源性PKC在细胞核内用于影响许多转录因子的磷酸化状态和活性。被激活后的PKC能刺激RAS（小的G-蛋白）途径，引导从RaS和RaF（一种细胞质丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）到MAPK的结合。最后，类固醇受体家庭中的许多成员即黄体激素或VitD或孤儿受体鸡卵蛋白上游促进子（COUP-TF）均可看作是第三信使，因为这些受体可被PKA磷酸化，随后作为配基调节转录因子移位到核发挥作用。 第四信使： 第三信使CREB（本身即一转录因子）引起编码转录因子的IEGs（即早基因）的表达，进而引起基因蛋白的表达，包括Fos，前强啡肽，Jun B，zif/268，Fos B（可能来自PKA的刺激，但尚不清楚其第三信使），△Fos B（PKC刺激其表达，但其第三信使尚未搞清），Jun等，即作为第四信使行使功能。CREB也与前脑啡肽的促进子CRF结合，在抑制多巴胺过反应的自家负反馈系统中起重要作用。SRF和SIF通过c-fos基因调节Fos的表达，而Jun B促进子带有一个作用于IRBP的IRE，zif/