新型喹唑啉类化合物生物活性测定及定量构效关系分析-biological activity determination and quantitative structure-activity relationship analysis of novel quinazoline compounds.docx
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新型喹唑啉类化合物生物活性测定及定量构效关系分析-biological activity determination and quantitative structure-activity relationship analysis of novel quinazoline compounds
摘要
摘要
万方数据
万方数据
新型喹唑啉类化合物生物活性测定及定量构效关系研究
摘要
在自身免疫耐受及移植免疫耐受的诱导和维持中 CD4+ Foxp3+ Treg 起重要 作用。通过免疫抑制剂诱导特异性的 CD4+ Foxp3+ Treg 细胞,将提高器官移植 受者免疫耐受的敏感性,有利于器官移植物的长期存活及移植免疫耐受的建立。 目前,临床上使用的免疫抑制药物主要有环孢素、他克莫司、霉酚酸酯等。以 雷帕霉素为代表的第三代免疫抑制剂在避免移植排斥反应的同时,也具有部分诱 导 CD4+ Foxp3+ Treg 细胞的能力,逐渐成为免疫抑制剂中的主力军。因此,开 发具有显著诱导调节性 T 细胞能力的新型免疫抑制剂是免疫抑制药物研发的重 要发展方向。
化合物进入体内后其作用模式是一个连续且复杂的过程,因此探明其在体内 及体外免疫抑制模式及分子作用机制至关重要。本研究通过前期大量的实验,筛 选出一种具有诱导人外周血 T 淋巴细胞向 Treg 细胞分化的喹唑啉类化合物。为 进一步提高其诱导免疫抑制的效果,本课题进行了分子模拟及定量构效关系研 究,并在此基础上设计、合成了一系列新型喹唑啉类化合物,通过对体内及体外 细胞生物学活性的初步探讨,及时地为化学合成反馈信息,以期为高特异性、高 活性的新型免疫抑制剂的研发奠定理论基础。
本课题研究的主要内容如下:
1) 新型喹唑啉类化合物的设计
采用分子对接技术模拟药物分子在 JAK3 活性位点处的结合模式,并借助 SYBYL6.9 分子模拟软件进行分子结构特征与免疫抑制活性间的三维定量构效 关系研究,基于上述信息设计新型喹唑啉类化合物;
2) 新型喹唑啉类化合物的合成及结构鉴定
以 2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲腈及 2-氨基-5-R-苯甲腈(R:F、Cl、Br、CF3、 CH3、NO2)为原料合成 6,7-二甲氧基-4-环戊胺喹唑啉及 6-R-4-环戊胺喹唑啉(R: F、Cl、Br、CF3、CH3、NO2、NH2)。通过高效液相色谱(HPLC)分析纯度并 使用质谱测定相关分子量;
3) 新型喹唑啉类化合物的生物活性测定
体外活性:采用 CFSE 标记细胞技术及 Annexin V-FITC/PI 双染色法检测合成 化合物的体外生物学活性;
I
重庆理
重庆理工大学硕士学位论文
体内活性:用 ΔLM-OVA 细菌免疫 C57B1/6 小鼠后,让其服用上述化合物。
7 天后,取外周血并分离淋巴细胞,通过流式细胞术检测 CD8+IFN-γ+T 细胞的比 例,以此鉴定化合物的体内活性。
通过上述研究,取得了以下研究成果:
1) 利用分子模拟及三维定量构效关系研究,成功地设计出 8 个新型喹唑啉类化 合物,即 6-R-4-环戊胺喹唑啉(R:F、CI、Br、CF3、CH3、NO2、NH2)与 6,7-二甲氧基-4-环戊胺喹唑啉。经高效液相色谱及质谱鉴定化合物纯度均为
100%;
2) 通过流式细胞术检测细胞表面 CFSE 荧光强度,可发现该类化合物均对细胞 增殖具有抑制作用,其中以 6,7-二甲氧基-4-环戊胺喹唑啉及 6-R-4-环戊胺喹 唑啉(R:Br,CF3)的抑制作用最为明显,且该抑制作用与浓度呈正向相关 性;
3) Annexin V-FITC/PI 双染色法结果证明,8 种化合物均对细胞具有凋亡诱导效 应,且与上述结果相似,以 6,7-二甲氧基-4-环戊胺喹唑啉及 6-R-4-环戊胺喹 唑啉(R: Br,CF3)的效果最为显著。随着喹唑啉类化合物浓度增高,细 胞凋亡数逐渐增加,呈现一定的量-效关系;
4) 在 ΔLM-OVA 细菌免疫后,服用喹唑啉类化合物的实验组小鼠相对空白组小 鼠,其 OVA 特异性 CD8+IFN-γ+T 细胞比例明显降低(P0.01)。 研究结果表明:本课题所设计的新型喹唑啉类化合物不仅在体外具有较强的
生物活性,能有效地抑制细胞增殖并诱导其发生凋亡,且对体内效应 CD8+T 细 胞的应答能力也表现出明显的抑制作用。作为 JAK3 酪氨酸蛋白激酶候选抑制剂, 该系列化合物具有高效、特异、安全等优点。本研究初步证实了喹唑啉类化合物 临床应用的可能性,并为更深层次的科学研究奠定基础。
关键词:
喹唑啉类化合物;计算机辅助药物设计;免疫抑制剂
II
Abs
Abstract
Biological Activity Determination and Quantitative Structure-Activity Relationship Studies of Novel Quinazoline Compounds
Abstract
CD4+ Foxp3+ Tregs induced by immunosuppressive agents, which pla
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