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新药研究概要 新药的研究开发的过程就是从新化合物的发现到新药成功上市的过程，这一过程是化学、分子生物学、药学、药理学、临床医学等多学科高度合作的过程。 在美国，一个新药从研究到上市的平均费用超过3亿美元，研究周期为10年甚至更长，而且一个新化合物能成功通过这一过程到成为新药上市的概率仅为万分之一左右。 从1993 年起我国实行药品专利法和药品行政保护法以后，仿制新药的研制受到较大限制，而创新药物的研制却受到人力和资金的限制，所以我国新药研究人员正面临严峻考验。了解新药研发的基本过程，避免因研发过程不合理而导致新药研究失败，是每一个从事新药研究工作者应了解的常识。 第一章 新药研发的基本过程 新药定义 新药：未曾在中国境内上市销售的药品 已上市改变剂型和给药途径和增加适应症药品：按新药程序申报。 仿制药品(已有国家标准)：已在境内上市销售(有国标)药品，按仿制药品管理。 医疗机构配置制剂：按非国家标准管理 一、探索性研究 1．发现先导化合物，并进一步优化：研究人员在某一目标领域发现新的先导化合物后，进一步的工作就是合成一系列的结构类似物进行构效关系(SER)的研究。合成的目的在于优化化合物的治疗指数、药代动力学特征等。使用高通量筛选技术、计算机辅助药物设计(CADD)的研究手段，有助于减少合成结构衍生物的数量，有效地减少工作量、提高成功率。从中药或天然药物中提出有效单体并进行结构优化，理论上也可提高新药研发的成功率。 对这些先导化合物的衍生物进行生物活性、作用机制、药代动力学、药物代谢及对肝药酶活性的影响进行研究，最终选择一个最佳的化合物作为临床候选药物。 2．申请专利保护：在优化化合物的过程中，申请专利能保证研究人员对新化合物及其用途的必要权利。申请专利的类型有: 化合物专利 方法专利 生产工艺专利 剂型专利 新用途专利等。 二．临床前研究： 对临床候选化合物的进一步研究属于新药临床前研究，包括： 药学研究 主要药效学研究 安全性评价 1．药学研究： 优化合成工艺，使合成工艺适合于大规模工业化生产，合成大量的原料药，为下一步临床前研究和临床研究准备充足的原料； 制剂工艺研究，为新药临床使用提供合适的剂型； 制订制剂质量标准，用于控制产品质量； 制剂的稳定性研究，制订出有效期，确定保存和使用方法。 在上一步药学研究的基础上，如果原料药供应充足、制剂工艺稳定、质量可控，稳定性已知的情况下，才能进行下一步药理毒理学研究。在药理毒理研究开始后，药学研究方法的任何改变，都有可能使药理毒理研究结果作废，前功尽弃。药学、药理同时进行的办法，只适合于前期探索性研究。如果药学研究不成熟，急于求成，进行药理毒理研究，将使新药研究的风险增大。 2.药理毒理研究可分为两个阶段： 2.1探索性研究阶段 2.2临床前研究 2．1探索性研究阶段： 2．1．1 药理活性研究：药理研究者最初用少数几种动物或动物模型上进行药效学研究，用于确定药物的有效性和有效剂量范围；⑴这个阶段可以和先导化合物构效关系研究、剂型研究结合起来，同步进行，为这些研究提供可靠的信息。⑵为了在较短的时间内得出较为可靠的结论，这个阶段所用的动物模型必需简单、实验周期短、结果稳定可靠，结果易被重复。⑶如果先导化合物的优化研究是用体外模型（如细胞、分子靶点）进行的，后续在动物体内的实验是必需的，因为体外有效的药，由于体内药动学等复杂因素的影响，在体内是不一定有效的。 2．1探索性研究阶段： 2．1．2 药物代谢初步试验：这一阶段可用不同动物的肝微粒酶，研究药物在体外被肝药酶的代谢速度，筛选出对肝药酶代谢较为稳定的化合物。 2．1．3药动学参数初步测定：在动物体内进行候选化合物的药代动力学参数的初步研究，了解药物的血浆半衰期t1/2、Cmax、生物利用度（口服药物）等，BBB透过情况（中枢药物）,初步判定药物的临床应用前景。 2．1探索性研究阶段： 2．1．4 测定药和的半数致死量LD50，最大耐受量等，初步评估药物的安全性。 2．2 临床前研究：给药途径尽量与临床一致。 2．2．1主要药效学研究：即在与临床适应证一致的动物模型上进行的有效性研究，这个阶段至少需两种动物模型，每个模型至少设三个剂量水平，并设阳性对照药、赋形剂或溶媒对照。给药途径最好和临床用药途径一致，但腹腔注射有时可代替静脉给药途径。 2．2．2 一般药理学研究： 广义的一般药理学（General Pharmacology）是指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括安全药理学（Safety Pharmacology）和次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）研究。《药品注册办法》所指的一般药理学，仅限于安全药理学研究的内容。 安全药理学：主要研究药物在治疗范围内或治疗范围以上