化学生物学前沿战略化学表观遗传学知识介绍.pptx

化学生物学前沿战略 —化学表观遗传学;表观遗传概述;;一种结论：个体在发育和生长过程中获得的环境影响，被遗传给了后代。;人类同卵双生的孪生子： 具有完全相同的基因组，在同样的环境下成长，俩人的气质和体质应该非常相似。 实际情形： 一些孪生子的情况并不符合预期的理论。往往 在长大成人后出现性格、健康方面的很大差异。这种反常现象长期困扰着遗传学家。 现在科学家们发现：可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰．这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。;越来越多的表观遗传学研究都伴随着化学生物学研究手段和技术， 将化学生物学的发展用于表观遗传学的研究取得了重要进展 化学生物学的理论及手段用于表观遗传学的研究将为表观遗传学开辟新的思路和研究途径;;10;11;真核生物的DNA甲基转移酶;;;DNA的主动去甲基化;;锁定“自私”基因;;Methods;整体甲基化不足 在肿瘤发生中的作用;Cytosine C5 methylation is associated with important processes including transcriptional regulation, genomic imprinting and disease Bisulfite sequencing exploits a chemical reaction to determine the DNA methylation pattern at single base resolution Cytosine is converted to uracil, while 5-methylcytosine is converted over two orders of magnitude slower;基因组中DNA甲基化位点测定;基因组中DNA羟甲基化胞嘧啶位点测定; He, C. et al, Cell 2012, 153, 678.;;DNA甲基化过程的小分子调控;DNA甲基转移酶的核苷类抑制剂;非核苷类抑制剂;psamaplin A;Yang, C. G. et al, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17963?17971;二、组蛋白的共价修饰;组蛋白;34;组蛋白修饰的功能;;Company Logo;Imhof A., et al, Nat. Chem. Biol. 2005, 1, 143.;针对赖氨酸甲基转移酶G9a的赖氨酸甲基化抑制剂;;;精氨酸甲基转移酶PRMTs 1-8;针对组蛋白乙酰化及去乙酰化过程的小分子调控;组蛋白乙酰化酶抑制剂;Cole, P. A., et al, Mol Cell 2000, 5, 589.;non-specific inhibitors of p300/CBP and PCAF (IC50=8.5 and 5mM);inhibit H3、H4 acetylation by PCAF and p300;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;针对组蛋白磷酸化及去磷酸化过程的小分子调控;;;调控非编码RNA;siRNA;调控的机制是通过互补配对而沉默相应靶位mRNA，阻止相应蛋白的翻译;siRNA 产生和RNAi机理 ;RNAi干扰技术;RNAi干扰技术的挑战 ;Thiol–maleimido Michael加成反应对siRNA的结构修饰;miRNA;siRNA和microRNA的异同;以microRNA为靶标的化学生物学研究;microRNA 小分子调控剂; lncRNA;lncRNA的功能;lncRNA的作用机理;化学表观遗传学的前景和趋势;1. DNA的表观遗传修饰与组蛋白表观遗传修饰的相互关系及机理研究； 2. RNA的表观遗传研究，用化学生物学的手段研究RNA的表观遗传修饰、相关机理及相关检测； 3. DNA表观遗传修饰与肿瘤的关系，探索肿瘤基因中DNA表观遗传修饰的分布规律，找到可做诊断标志物的DNA表观遗传修饰； 4. 非编码RNA，如microRNA与蛋白之间的相互作用, 与肿瘤的关系； 5. DNA及RNA表观遗传修饰的化学法检测，特别是利用化学小分子作为探针实现对DNA甲基化、羟甲基化、醛基化、羧基化修饰的原位、高灵敏度检测等。